[发明专利]一种造影剂碘克沙醇杂质E的关键中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种造影剂碘克沙醇杂质E的关键中间体的合成方法，以5‑氨基‑N,N‑双(2,3‑二羟基丙基)‑2,4,6‑三碘‑1,3‑苯二甲酰胺为原料，以水为溶剂，加入浓硫酸、碘、碘酸，在一定温度下进行反应；对反应液降温调节pH，降温析晶，抽滤，烘干，再进一步分离提纯后，得到高纯度的目标产物5‑氨基‑N‑(2,3‑二羟基丙基)‑2,4,6‑三碘‑1,3‑苯二甲酰胺。本发明工艺加入碘酸与碘，来提供一定的氧化性的同时，抑制了脱碘反应。同时加入少量浓硫酸，来提供一个酸性环境以及部分氧化性。本发明化合物Ⅲ制备过程中，选择使用氧化剂在酸性条件下高温反应的方法相对于通氨来讲，更为简单与方便。

技术领域

本发明涉及有机化合物制备技术领域，具体涉及一种造影剂碘克沙醇杂质E的关键中间体的合成方法。

背景技术

造影剂碘克沙醇(Ⅰ)药典中对于杂质E(Ⅱ)作出了明确要求，而化合物(Ⅲ)则是引起杂质E(Ⅱ)产生的主要原因。由于化合物(Ⅲ)会随着反应带入碘克沙醇(Ⅰ)中，并且由于物质理化性质及极性差距不大，在后续反应中很难去除。所以对于化合物(Ⅲ)的制备和研究是碘克沙醇(Ⅰ)质量研究中必不可少的。

在US5698739A中，以5-硝基间苯二甲酸单甲酯为原料，经过与氨基甘油酯交换，还原，然后碘化后，加入醋酐酰化之后，通入氨气得到目标产物，即化合物(Ⅲ)。其路线选择是以羧酸与氨反应制备酰胺的方式，但由于该反应条件需要较高的无水环境，否则更多的情况是发生的NH₃与-COOH进行的酸碱中和反应，而产生其相对应的羧酸铵盐。

发明内容

本发明目的是提供一种造影剂碘克沙醇杂质E的关键中间体的合成方法，以解决现有技术的不足。

本发明采用以下技术方案：

一种造影剂碘克沙醇杂质E的关键中间体的合成方法，以5-氨基-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺为原料，以水为溶剂，加入浓硫酸、碘、碘酸，在一定温度下进行反应；对反应液降温调节pH，继续降温析晶，抽滤，烘干，再进一步分离提纯后，得到高纯度的目标产物5-氨基-N-(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺。

进一步地，5-氨基-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与碘酸的摩尔比小于等于1:0.7。

进一步地，5-氨基-N,N-双(2,3-二羟基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺与碘的摩尔比小于等于1:0.35。

进一步地，浓硫酸的量维持反应体系pH小于等于1.5。

进一步地，在80-100℃下进行反应。

进一步地，采用LX-16树脂进一步分离提纯后，得到高纯度的目标产物。

本发明的有益效果：

本发明通过强氧化剂在高温的条件下，让-C-N-发生断裂，但是由于在氧化剂的情况下，苯环上的碘也会有部分分解而变成游离碘，或者碘离子，所以针对这一问题，本发明工艺加入碘酸与碘，来提供一定的氧化性的同时，抑制了脱碘反应。同时加入少量浓硫酸，来提供一个酸性环境以及部分氧化性。本发明化合物Ⅲ制备过程中，选择使用氧化剂在酸性条件下高温反应的方法相对于通氨来讲，更为简单与方便。

使用水作为反应溶剂，能够很好的分离目标产物(Ⅲ)与产生的副产物丙二醇和一些其他的衍生产物。

使用LX-18树脂分离提纯目标产物(Ⅲ)，能够很简单的得到高纯度的目标产物(Ⅲ)。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做更进一步地解释。下列实施例仅用于说明本发明，但并不用来限定本发明的实施范围。