[发明专利]匹伐他汀钙环氧杂质与氮氧杂质的制备方法

说明书

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种匹伐他汀钙环氧杂质与氮氧杂质的制备方法。所述的匹伐他汀钙环氧杂质与氮氧杂质的制备方法，以匹伐他汀钙为原料，在催化剂存在下，经过氧化脲氧化后，得到环氧杂质和化合物4，化合物4在乙醇钠作用下生成钠盐，得到氮氧杂质。本发明的制备方法简单，路线设计合理，反应条件温和，使用一种氧化剂，能同时获得两个氧化产物，所制备杂质纯度较高，能作为匹伐他汀钙杂质研究的对照品，用于匹伐他汀钙的质量研究。

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种匹伐他汀钙环氧杂质与氮氧杂质的制备方法。

背景技术

匹伐他汀钙是一种3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，2003年在日本上市，用于治疗高胆固醇血症。因其疗效显著，被称为“超级他汀类药物”。

匹伐他汀钙化学名为(+)-双{(3R，5S，6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸}钙(化合物1)，其分子中的双键与喹啉环的氮易被氧化，分别生成匹伐他汀钙环氧杂质与氮氧杂质，即(3R,5S)-7-[2-环丙基-4-(氟代苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6,7-环氧庚烯酸(化合物2)与{(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(氟代苯基)-1-氧代喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸}钠(化合物3)。

化合物1-3的结构式如下所示：

对匹伐他汀钙氧化杂质的研究对提高匹伐他汀钙原料药质量具有重要意义，但目前尚无文献报道匹伐他汀钙环氧杂质与氮氧杂质的制备方法。

发明内容

为解决上述问题，本发明的目的是提供一种匹伐他汀钙环氧杂质与氮氧杂质的制备方法，路线设计合理，采用一种氧化剂，同时得到两种氧化杂质，产物纯度高，能够作为匹伐他汀钙杂质研究的对照品使用。

本发明所述的匹伐他汀钙环氧杂质与氮氧杂质的制备方法，以匹伐他汀钙为原料，在催化剂存在下，经过氧化脲氧化后，得到环氧杂质和化合物4，化合物4在乙醇钠作用下生成钠盐，得到氮氧杂质；

所述的环氧杂质为(3R,5S)-7-[2-环丙基-4-(氟代苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6,7-环氧庚烯酸；

所述的氮氧杂质为{(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(氟代苯基)-1-氧代喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸}钠；

所述的化合物4的结构式如下：

其制备路线如下：

优选地，所述的匹伐他汀钙环氧杂质与氮氧杂质的制备方法，具体步骤如下：

(1)将匹伐他汀钙溶于有机溶剂中，加入有机酸酐为催化剂，滴加过氧化脲的溶液反应，TLC监测反应；

(2)反应完毕后，加入饱和Na₂S₂O₃溶液洗涤，分液，有机层用饱和NaCl溶液洗涤后，以无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩，剩余物经柱层析分离，得环氧杂质和化合物4；

(3)化合物4溶解于乙醇中，滴加乙醇钠的乙醇溶液，过滤，得氮氧杂质。

其中：

所述的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、二甲基亚砜、丙酮或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种。

优选地，所述的有机溶剂为三氯甲烷。

所述的有机酸酐为三氟乙酸酐(TFAA)、邻苯二甲酸酐(PA)、苯甲酸酐(BA)、马来酸酐(MAH)或乙酸酐(AA)中的一种或几种。