[发明专利]一种中间体α-羟基对氯扁桃酸的合成方法

说明书

本发明公开了一种中间体α‑羟基对氯扁桃酸的合成方法，对氯苯甲醛、氯仿、三乙基苄基氯化铵、1,10‑邻菲罗琳、FeCl₂·4H₂O和二氰二胺为主要原料；本发明的合成工艺采用对氯苯甲醛和氯仿在催化剂Fe‑Phen‑N的作用下经过卡宾反应得α‑羟基对氯扁桃酸。使用Fe‑Phen‑N催化剂后，低极性的有机溶剂中，离子化合物与不溶于水的有机物质可以发生反应，能加快反应的反应速率，产物的收率和纯度的得到大幅提高。

技术领域

本发明涉及一种中间体α-羟基对氯扁桃酸的合成方法,属于化工合成领域。

背景技术

α-羟基对氯扁桃酸（4-Chloro-α-hydroxyphenylacetic Acid）CAS：492-86-4是白色晶体，是扁桃酸的对位氯取代的衍生物。扁桃酸和邻氯扁桃酸是十分重要的医药中间体，其中扁桃酸可直接用于合成药物环扁桃酸酯、扁桃酸乌洛托品或直接制备扁桃酸栓剂，邻氯扁桃酸则是心血管药物氯匹格雷的中间体，市场用量很大。对氯扁桃酸作为邻氯扁桃酸的同系物，其相关应用刚刚起步。一般制备对氯扁桃体酸采用苯甲醛系列和氢氰酸反应生成的扁桃氰系列，然后扁桃氰水解制得多种扁桃酸及其衍生物，该方法在反应中使用了剧毒化合物氢氰酸，不利于安全操作；以对氯苯甲酸为原料，在三乙胺的作用下，用两倍量的二乙偶磷氰酸酯DEPC反应，然后在酸性条件下水解，制得对氯扁桃酸，收率较低，而且第一步反应需要在-20℃条件下进行，消耗两倍的DEPC；因此，需要开发一种新的合成工艺改善产物纯度差、收率低的问题，降低原料和能耗，提高产品经济价值。

发明内容

本发明的目的在于提供一种中间体α-羟基对氯扁桃酸的合成方法，该方法在优化条件下能催化对氯苯甲醛和氯仿的卡宾反应,具有较高的产物收率。

一种中间体α-羟基对氯扁桃酸的合成方法，其特征在于该方法包括以下步骤：

步骤1、在装有搅拌器、冷凝管、温度计的500ml三口烧杯中，依次加入0.3mol对氯苯甲醛，0.7mol氯仿，4gFe-Phen-N催化剂和6.8g三乙基苄基氯化铵；

步骤2、待反应液澄清后，将氢氧化钠溶液用恒压滴液漏斗滴加到上述反应液中，并用150W红外灯对氢氧化钠溶液进行保温，维持溶液温度在70℃，防止氢氧化钠析出；

步骤3、随后加快搅拌速度，使溶液保持高速湍流状态，开始滴加氢氧化钠溶液，6h滴加完毕，并继续搅拌1h反应结束后，向反应液中加入250m1去离子水，溶解生成的NaCl固体，静置过夜；

步骤4、隔天，将溶液升温到85℃，分出下层油相，并用80℃热水的洗涤油相，合并水相测得其PH=13，用12mo1/L的浓盐酸溶液滴定到pH=1；

步骤5、待溶液降温到30℃，分别用100m1，80m1,50ml乙酸乙酯分三次萃取并合并萃取的乙酸乙酯相，旋蒸除掉大部分乙酸乙酯，残液倒入烧杯中冷却到20℃，抽滤得到固体，并用少量甲苯洗涤烘干，得到白色固体α-羟基对氯扁桃酸。

所述的Fe-Phen-N催化剂制备方法如下：

步骤1、称取0.99g 1,10-邻菲罗琳Phen和0.33g FeCl₂·4H₂O，溶解在经氮气去氧的30ml水和20ml乙醇的混合溶剂中；

步骤2、然后向上述混合溶剂中加入4.5g二氰二胺DCA，60℃旋转蒸发，去除溶剂，得到的红色前驱物；

步骤3、将上述前驱物在60℃真空干燥24h，然后分两步锻烧得到的前驱物，先在N₂保护气氛中500℃锻烧30min，再以相同的升温速率20℃/min升到800℃，锻烧1h；