[发明专利]一种制备Tubulysin关键片段Tuv的方法

说明书

本发明属于化学合成技术领域，涉及一种制备具有抗癌活性天然产物Tubulysin的关键片段Tuv的方法。本发明方法操作简单，路线简洁，收率较高，尤其本发明方法的技术路线高选择性、可放大制备Tubulysin V的Tuv片段。本发明方法制得的具有抗癌活性天然产物Tubulysin的关键片段Tuv有助于该类化合物的成药性评价及临床前评价。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，涉及具有抗癌活性天然产物Tubulysin的Tuv片段高效制备方法

背景技术

资料显示癌症已成为严重威胁人类健康的重大疾病之一。据世界卫生组织2014年发布癌症报告资料显示：2012年全球癌症新增病例和死亡人数出现惊人的增长，全球有1400万新增癌症病例，死亡人数达到820万；中国已成为癌症发病大国，2012年新增癌症病例多达350万，死亡人数250万。在癌症的治疗方案中，化学药物治疗一直是最重要的手段之一。有报道公开了Tubulysins(Figure 1)是从黏细菌Archangium gephyra和Angiococcusdisciformis中提取得到的细菌次生代谢产物(Antibiot.2000，53：879-885)，具有很强的抗癌活性，其细胞毒性是紫杉醇的20-1000倍，如，Tubulysin V对60多种癌细胞的GI₅₀值小(GI₅₀＝0.059nM)，远远低于紫杉醇的GI₅₀(GI₅₀＝1.95nM)和长春碱的GI₅₀(GI₅₀＝0.94nM)。

Figure 1Tubulysins的结构

Tubulysins作用的靶点是微管蛋白，其通过阻止微管蛋白的聚合从而裂解癌细胞的细胞骨架并介导细胞凋亡；研究显示，Tubulysins的抗癌活性的机理是：阻止微管蛋白聚合使细胞周期停滞，在细胞有丝分裂微管形成纺锤体的过程中Tubulysins标定到微管蛋白上，阻止微管蛋白的聚合、从而抑制有丝分裂过程中纺锤体的形成，最终抑制有丝分裂和介导细胞凋亡。另有研究报道，Tubulysins对P-糖蛋白过度表达的人KB-V宫颈癌细胞系具有很好的抗癌活性(IC₅₀＝0.31nM)，表现出Tubulysin V具有抗多药耐药性(MDR)活性。

由于天然产物Tubulysins优异的抗癌活性及优异的抗多耐药性活性，自分离以来饱受国内外的合成化学家和药物化学家的青睐，诸多的不对称合成方法已经发表((a).Angew.Chem.Int.Ed.2007，46，2337-2348.(b).Angew.Chem.Int.Ed.2007，46，3526-3529.(c).J.Med.Chem.2009，52，238-240.(d).Chem.Eur.J.2010，16，11678-11688.(e).Chin.J.Chem.2013，31，40-48.(f).Chem.Asian J.2013，8，1213-1222.(g).J.Org.Chem.2016，81，10302-10320.(h).J.Am.Chem.Soc.2018，140，3690-3711.)，然而，由于Tubulysins家族分子中，均具有两个手性孤立的直链片段，这为其制备带来了极大的困难，使诸多已报道的文献方法难用于进一步药理学评价级的制备，给该类化合物的成药性评价及临床前评价带来很大的困难.因此，条件温和制备Tubulysins诸片段及类分子的合成方法在本领域仍然具有很大的挑战。

基于现有技术的现状和有关Tubulysins的高效合成研究(Tetrahedron 2016，72，5928-5933)基础上，本申请的发明人拟提供一种Tuv片段的高选择性合成新方法。

发明内容

本发明的目的旨在提供Tubulysins分子关键Tuv片段高选择性制备技术路线，具体涉及一种制备Tubulysin关键片段Tuv的方法。本方法可以高效、低成本、可放大制备Tuv片段。