[发明专利]一种制备Tubulysin关键片段Tuv的方法

权利要求书

1.一种制备Tubulysin关键片段Tuv的方法，其特征在于，按下述路线合成：

其中，P1为二甲基叔丁基硅基，P为Boc保护基，R1为甲基，R2为氢；

包括步骤：

步骤1：化合物1溶于有机溶剂中，在-78℃至50℃之间用还原剂还原1-10小时，后处理得到化合物2；

步骤2：在-78℃至0℃的有机溶剂中，加入有机碱和不同基团取代的甲基酮或醛，搅拌10-30分钟后加入Lewis酸反应0.5-1.5h后，缓慢加入化合物2，反应0.5-2h后经后处理得化合物3；

步骤3：化合物3溶于一种有机溶剂中，在-78℃至50℃之间用一种还原剂还原1-10小时，后处理得到化合物4；

步骤4：化合物4和一种硒化合物溶于一种有机溶剂中，在0℃至30℃加入一种配位磷试剂，0.5-2.5h后，将体系置于-20℃至30℃，并加入一种氧化剂，反应0.5-4h后进行后处理得到化合物5；

步骤5：氮气保护下将化合物5溶于一种有机溶剂，加入钯/碳，置换氢气后室温反应0.5-3h后处理得到化合物6；

步骤6：化合物6溶于一种有机溶剂，在0℃至30℃加入一种氧化剂，反应5-20h后处理得到化合物7；

步骤7，化合物7通过开环得到甲酯化合物，还原得到醇，再经swern氧化后，与L-半胱氨酸甲酯对接制得Tubulysin的Tuv片段。

2.按权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1所述的还原剂是三乙氧基氢化铝锂、氰基硼氢化钠、硼烷二甲硫醚、四氢铝锂或三乙基硼氢化锂。

3.按权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2所述的有机溶剂是四氢呋喃、乙腈、二氯乙烷、二氯甲烷、环己烷或正己烷。

4.按权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2所述的有机碱是咪唑、三乙胺、乙二胺或异丙胺。

5.按权利要求1的方法，其特征在于，步骤2所述的Lewis酸是三氟甲磺酸镍、三氟甲磺酸酮、三氟甲磺酸三甲基硅酯、四氯化钛、三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸钐或三氟甲磺酸铟。

6.按权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤4所述的硒化合物是2-硝基苯基硒氰酸酯、苯基溴化硒或苯基氯化硒；所述的氧化剂是过氧化氢或高碘酸钠。

7.按权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤5所述的有机溶剂是甲醇。

8.按权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤6所述有机溶剂是乙酸乙酯，所述的氧化剂是高碘酸钠/三氯化钌。