[发明专利]防治脑海绵状血管畸形病变的药物

说明书

本发明涉及防治脑海绵状血管畸形病变的药物。本发明揭示了可以通过抑制CCM的分子通路、进而抑制脑海绵状畸形病灶的发生和生长的药物，即Ponatinib，也包括其类似物或衍生物。

技术领域

本发明属于生物医药领域，更具体地，本发明涉及防治脑海绵状血管畸形病变的药物。

背景技术

海绵状血管畸形病变(CCM)是颅内常见的血管性病变，常被认为出血率高，容易引起临床症状。患者常表现为癫痫、出血等局灶性神经功能障碍。较多的患者因癫痫就诊，其临床表现依据位置不同而具有特异性。海绵状血管畸形的发病无性别差异，平均年龄30～40岁。随着神经影像学的发展，尤其是高场强MRI的临床应用，使得越来越大的患者被准确地诊断出，早期诊断可提高其治疗效果。

目前脑海绵状血管畸形病变在临床上一般采用手术的方法进行治疗，需要进行开颅手术切除，至今尚没有药物治疗方法。而手术治疗使患者短期残疾评分恶化，增加症状性脑出血和新的局灶性神经功能缺损出现的风险。

目前已经了解到，三个基因位点(CCM1，CCM2，和CCM3)和海绵状血管畸形关系密切。但是，尽管如此，本领域仍然没有针对这一发现，找到适合于治疗该疾病的药物。

发明内容

本发明的目的在于提供防治脑海绵状血管畸形病变的药物。

在本发明的第一方面，提供式(I)所示母核结构的化合物或其异构体、衍生物、溶剂合物或前体，或它们的药学上可接受的盐的用途，用于制备预防、缓解或治疗脑海绵状血管畸形病变或视网膜血管病变的组合物；

在一个优选例中，，所述的化合物通过调节CCM-MEKK3-KLF分子通路发挥作用。

在另一优选例中，所述的化合物通过抑制MEKK-KLF信号发挥调节作用；较佳地，其抑制MEKK3激酶活性，从而抑制MEKK-KLF信号。

在另一优选例中，所述的化合物通过抑制Rho下游激酶Rho Kinases而预防、缓解或治疗脑海绵状血管畸形病变。

在另一优选例中，所述的化合物还用于使脑海绵状血管畸形病变的大脑内皮细胞的功能障碍结构变得正常化。

在另一优选例中，所述的化合物还用于抑制KLF、eNOS，ADAMTS1/4基因的表达水平；或所述的化合物还用于降低ERK5和p-ERK5的蛋白水平。

在另一优选例中，所述的组合物中，还包括：Rho Kinase抑制剂(如Fasudil)，细胞链接稳定剂(如cadherin 5blockmir)，抗炎药物(如TLR4信号拮抗剂TAK-242)。

在另一优选例中，所述的组合物是药物组合物；例如，所述的药物组合物的剂型包括：粉剂、散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、缓释剂、控速释剂、注射剂、输液剂、混悬剂。

在另一优选例中，所述的药物组合物中，式(I)所示化合物或其异构体、衍生物、溶剂合物或前体，或它们的药学上可接受的盐与药学上可接受的载体混合。

在另一优选例中，，所述的溶剂合物为水合物。

在本发明的另一方面，提供一种预防、缓解或治疗脑海绵状血管畸形病变或视网膜血管病变的方法，所述方法包括：以式(I)所示母核结构的化合物或其异构体、衍生物、溶剂合物或前体，或它们的药学上可接受的盐给予需要预防、缓解或治疗脑海绵状血管畸形病变或视网膜血管病变的受试者；

本发明的其它方面由于本文的公开内容，对本领域的技术人员而言是显而易见的。

附图说明