[发明专利]一种阿格列汀中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种阿格列汀中间体的制备方法，包括：将10.0g原料化合物1加入到100ml体积比为1:1的DMSO/DMF混合溶剂中，常温搅拌溶解，待溶解后，添加2.5g氢化钠、2.5g溴化锂和5g复合氧化物；将13.4g原料化合物2溶解于30ml体积比为1:1的DMSO/DMF混合溶剂中，并于搅拌条件将化合物2的溶液缓慢添加进化合物1的混合溶液中，搅拌反应12h；将反应液过滤，浓缩，得到粗品；用硅胶柱层析纯化之后，即得中间体化合物3。本发明复合氧化物可有效用于催化合成阿格列汀中间体。本发明提供的制备方法有效提高了阿格列汀中间体的产率。

技术领域

本发明属于医药化工合成领域，涉及一种阿格列汀中间体的制备方法。

背景技术

苯甲酸阿格列汀(Alogliptin benzoate)，化学名为(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苄腈苯甲酸盐，是丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，能维持体内胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖作用。针对糖尿病类药物研究发现，苯甲酸阿格列汀这类药物对Ⅱ型糖尿病具有良好的治愈效果，临床表现耐受性良好，因此该类药物在治疗糖尿病方面具有广阔的研究前景。

Takeda Pharmaceutical发表的论文Discovery of Alogliptin:A Potent,Selective,Bioavailable,and Efficacious Inhibitor of Dipeptidyl Peptidase IV(J.Med.Chem.2007,50,2297-2300)公开了一种合成阿格列汀的方法，工艺步骤如下。

化合物1和化合物2在DMSO-DMF溶剂中，在氢化钠、溴化锂的作用下反应得到化合物3，产率为54％。化合物3在氢化钠的催化下与碘甲烷反应，得到化合物4，产率为72％。

化合物4和化合物5在碳酸氢钠和活化分子筛的作用下反应，得到阿格列汀。

很明显，原料化合物1和化合物2合成中间体化合物3的产率限制了该工艺的总收率。

发明内容

本发明旨在克服现有技术不足，提供一种阿格列汀中间体的制备方法，通过提高原料化合物1和化合物2合成中间体化合物3的产率提高工艺总收率。

本发明通过如下技术方案实现：

一种阿格列汀中间体的制备方法，制备步骤如下：

将10.0g原料化合物1加入到100ml体积比为1:1的DMSO/DMF混合溶剂中，常温搅拌溶解，待溶解后，添加2.5g氢化钠、2.5g溴化锂和5g复合氧化物；将13.4g原料化合物2溶解于30ml体积比为1:1的DMSO/DMF混合溶剂中，并于搅拌条件将化合物2的溶液缓慢添加进化合物1的混合溶液中，搅拌反应12h；将反应液过滤，浓缩，得到粗品；用硅胶柱层析纯化之后，即得中间体化合物3；

其中，原料化合物1、原料化合物2、中间体化合物3的化学结构式如下：

优选地，所述复合氧化物由如下步骤制备得到：常温剧烈搅拌下，将10mmol醋酸锌、5mmol醋酸锰、12g聚乙烯吡咯烷酮及8g尿素加入到120mL去离子水与乙二醇的混合液中混合均匀，其中：去离子水与乙二醇的体积比为2:1；之后，将得到的混合液转移至不锈钢反应釜中，于210℃干燥箱中放置20h；待反应釜冷却至常温，过滤，洗涤，收集样品，干燥、焙烧，即得复合氧化物。

更优选地，干燥条件为80℃空气条件下干燥12h。

更优选地，焙烧条件为500℃焙烧4h。