[发明专利]一种抗肿瘤药物Acalabrutinib关键中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种抗肿瘤药物Acalabrutinib关键中间体的制备方法，其制备路线为：以对溴甲苯为原料，经格氏反应生成对甲苯硼酸，再经过镍催化剂氧化，环合，最后在DMAP催化下和EDC盐酸盐作用下结合2‑氨基吡啶制得目标产物N‑2‑吡啶基‑4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂环戊硼烷‑2‑基)苯甲酰胺。本发明N‑2‑吡啶基‑4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂环戊硼烷‑2‑基)苯甲酰胺的制备过程中，没有使用任何高污染，高危险性的溶剂或催化剂，后处理简单，产品纯度高，可以不用提纯直接进行下一步的反应，操作简单，污染少，成本低；通过较廉价的镍催化剂高效催化高锰酸钾的氧化过程，提高了收率，大幅降低了成本。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，具体地说是涉及一种抗肿瘤药物Acalabrutinib关键中间体N-2-吡啶基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺的制备方法。

背景技术

N-2-吡啶基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺是制备ACP-196的关键中间体。Acalabrutinib，也被称为ACP-196，是一种具有潜在抗肿瘤活性的布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)口服抑制剂。BTK是src肉瘤基因相关的BTK/Tec细胞质酪氨酸激酶的一种，在B细胞恶性肿瘤中过度表达使得它在B淋巴细胞发育，活化，信号传导，增殖和存活中起着重要的作用。给药后，ACP-196抑制BTK的活性，阻止B细胞抗原受体(BCR)信号通路的活化，阻止了B细胞的激活和BTK媒介下游存活途径的激活，从而抑制过度表达BTK恶性B细胞的生长。

文献报道的N-2-吡啶基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺的制备方法主要有：

1)专利WO2013116382A1以对溴苯甲酸为起始原料，经次二氯亚砜酰化得到对溴苯甲酰氯，再和2-氨基吡啶结合得到N-2-(4-溴苯基)苯甲酰胺，最后经丁基锂反应得目标产物，反应式如下：

该方法大量使用氯化亚砜，正丁基锂等高污染、高风险的原料，且正丁基锂需要温度苛刻、易燃且生产风险比较大。

2)专利US20140155406A1以4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸为起始原料，经酰氯化然后和2-氨基吡啶结合得到目标产物，反应式如下：

该方法路线原料比较昂贵，操作复杂，中间态稳定性差，收率低，而且有用到高污染的二氯亚砜，不适合工业生产。

3)专利WO2013010868Al以对溴苯甲酸原料，利用缩合剂HATU和2-氨基吡啶反应成N-2-(4-溴苯基)苯甲酰胺，最后利用钯催化剂和联硼酸频那醇酯生产目标产物，反应式如下：

该方法采用昂贵的钯催化剂和中间体，产品提纯困难，收率较低，未能解决催化剂的回收利用问题，不适合大规模的工业生产。

发明内容

为了克服现有技术存在的不足，本发明提供了一种操作简单、原料便宜、催化剂易分离、反应污染小、产物收率高的抗肿瘤药物Acalabrutinib关键中间体N-2-吡啶基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺的制备方法。

一种抗肿瘤药物Acalabrutinib关键中间体的制备方法，其制备路线为：以对溴甲苯为原料，经格氏反应生成对甲苯硼酸，再经过镍催化剂氧化，环合，最后在DMAP催化下和EDC盐酸盐作用下结合2-氨基吡啶制得目标产物N-2-吡啶基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺。

作为优选，抗肿瘤药物Acalabrutinib关键中间体的制备方法包括下述步骤：