[发明专利]一种抗肿瘤药物Acalabrutinib关键中间体的制备方法

权利要求书

1.一种抗肿瘤药物Acalabrutinib关键中间体的制备方法，其特征在于：以对溴甲苯为原料，经格氏反应生成对甲苯硼酸，再经过镍催化剂氧化，环合，最后在DMAP催化下和EDC盐酸盐作用下结合2-氨基吡啶制得目标产物N-2-吡啶基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺，具体包括下述步骤：

（1）在反应瓶中加入对溴甲苯、镁屑、四氢呋喃、碘，升温回流，引发后，滴加剩余的四氢呋喃和对溴甲苯混合液，滴完至30～80℃反应1～3小时，然后冷却至0℃，滴加硼酸三异丙酯，滴加完毕后反应1～2小时，后处理得对甲基苯硼酸；

（2）在反应瓶中加入水、氢氧化钠、四丁基溴化铵、对甲苯硼酸、氯化镍，搅拌均匀后，分批加入高锰酸钾，加完20～50℃反应过夜；TLC反应完全，后处理得对羧基苯硼酸；其中，对甲苯硼酸、高锰酸钾、氢氧化钠物质的量之比为1：3～5：3.4；

（3）在反应瓶中加入对羧基苯硼酸、频哪醇、正己烷，升温至30～70℃反应1～3小时，再减压蒸馏制得4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸；

（4）在反应瓶中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸、2-氨基吡啶、EDC盐酸盐、DMAP、和二氯甲烷，升温至20～50℃反应过夜；后处理得到目标产品N-2-吡啶基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺。

2.根据权利要求1所述抗肿瘤药物Acalabrutinib关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，对溴甲苯、镁屑、硼酸三异丙酯物质的量之比为1：1.05～1.2：1.5～2。

3.根据权利要求2所述抗肿瘤药物Acalabrutinib关键中间体的制备方法，其特征在于步骤（1）中后处理操作为：用饱和氯化铵溶液淬灭，分液，有机相水洗，干燥，再减压蒸馏制得对甲基苯硼酸。

4.根据权利要求1所述抗肿瘤药物Acalabrutinib关键中间体的制备方法，其特征在于步骤（2）中后处理操作为：加入乙醇搅拌30分钟，抽滤，滤液用浓盐酸酸化，旋蒸去掉乙醇，冷却至5℃，保温1h抽滤，真空干燥得到对羧基苯硼酸。

5.根据权利要求1所述抗肿瘤药物Acalabrutinib关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，对羧基苯硼酸、频哪醇物质的量之比为1：1～3；反应温度为65～70℃。

6.根据权利要求1所述抗肿瘤药物Acalabrutinib关键中间体的制备方法，其特征在于：步骤（4）中，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸、2-氨基吡啶、EDC盐酸盐物质的量之比为1：1～1.5：1～2；反应温度为30℃。

7.根据权利要求6所述抗肿瘤药物Acalabrutinib关键中间体的制备方法，其特征在于步骤（4）中后处理操作为：用10%柠檬酸水溶液淬灭反应，分液，有机相用饱和食盐水水洗，干燥，再减压蒸馏，最后加入石油醚析料，得到目标产品。

8.根据权利要求1所述抗肿瘤药物Acalabrutinib关键中间体的制备方法，其特征在于具体包括下述步骤：

（1）在500mL反应瓶中加入对溴甲苯2.4g，镁屑3.7g，THF 16mL，碘 10mg，升温回流，引发后，滴加剩余的THF 144mL和对溴甲苯21.6g混合液，滴完70℃反应1小时，然后冷却至0℃，滴加硼酸三异丙酯52.6g，滴加完毕后反应1小时，用100mL饱和氯化铵溶液淬灭，分液，有机相加入100mL水洗，无水硫酸钠干燥，再减压蒸馏，真空干燥制得白色固体对甲基苯硼酸；

（2）在2L三颈瓶中加入对甲苯硼酸30g，氢氧化钠30g，四丁基溴化铵4.5g，氯化镍1.8g，和水700mL，搅拌均匀后，分批加入高锰酸钾174g，加完室温反应过夜；TLC反应完全，加入450g乙醇搅拌30分钟，抽滤，滤液用浓盐酸酸化至pH=1，旋蒸去掉乙醇，冷却至5℃，保温1h抽滤，真空干燥得到白色固体对羧基苯硼酸；

（3）在500mL反应瓶中加入对羧基苯硼酸50g，频哪醇39g，正己烷100g，升温至70℃，反应3小时，减压浓缩，真空干燥得到白色固体4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸；

（4）在反应瓶中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸50g，2-氨基吡啶20.7g，EDC盐酸盐77.3g，DMAP 2g，二氯甲烷200mL，升温至30℃反应4小时；用10%柠檬酸水溶液淬灭反应，分液，有机相用饱和食盐水水洗，干燥，再减压蒸馏，最后加入200mL石油醚析料，得到目标产品N-2-吡啶基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺。