[发明专利]一种苯二氮*类HDM2抑制剂及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种苯二氮类化合物、它们的制备方法以及它们的医疗用途，特别是作为HDM2抑制剂在治疗癌症方面的用途。

技术领域

本发明涉及一种苯二氮类化合物以及它们的制备方法。本发明进一步涉及其作为HDM2抑制剂在治疗癌症方面的医疗用途。

背景技术

肿瘤抑制蛋白p53是一种能够在细胞癌变过程中发挥总体调控作用的核转录因子，在DNA修复和细胞周期调控等方面发挥关键作用。但是，p53蛋白在基本上所有的人类癌症中都不能发挥其肿瘤抑制功能。在近50％的人类癌症中，TP53(编码p53蛋白的基因)会发生突变或缺失，使p53无法作为肿瘤抑制因子发挥作用；剩余的50％的人类癌症中，p53保留了野生型状态，但其功能会通过各种机制被有效抑制。其中一种主要的机制是通过过量表达p53的主要负性内源调节因子HDM2(human double minute 2，在小鼠中也称为MDM2)与p53发生直接的蛋白-蛋白相互作用来抑制p53的转录活性。HDM2是功能强大的癌基因，在7％的人类癌症中，HDM2基因被过量表达，包括肉瘤，乳腺癌等。HDM2主要通过三种途径发挥作用：一是HDM2作为E3泛素连接酶将p53泛素化，使其被蛋白酶体降解，二是HDM2与p53发生相互作用，使p53不能与靶向DNA结合，从而影响受p53调控的基因的表达。三是HDM2将促进p53排出细胞核，使p53不能接近靶向DNA，从而降低其转录能力。通过这三种途径，HDM2可以有效地抑制野生型p53。通过阻断p53与HDM2的蛋白-蛋白相互作用，可以将p53从与HDM2的结合中释放出来，恢复野生型p53的肿瘤抑制功能。因此，设计用于阻断HDM2与p53相互作用的小分子化合物有成为治疗保留野生型p53的人类癌症的潜力。

本发明中我们设计合成了一种苯二氮类化合物作为HDM2抑制剂，用于治疗癌症。

发明内容

本发明公开了如式I所示的苯二氮类化合物或其药学上可接受的盐，所述式I化合物具有如下结构：

其中，环A是取代或非取代的芳基或芳香性杂环；Ar为取代或非取代的芳基或芳香性杂环；R1-R3为氢原子、非取代或取代的1～6碳的直链或支链烷基、非取代或取代的3～6碳的环烷基、取代或非取代的芳基或杂环芳基，其中一个或多个亚甲基可以被氧、硫或NR取代，N为氮原子，R为氢原子、非取代或取代的1～6碳的直链或支链烷基、非取代或取代的3～6碳的环烷基、取代或非取代的芳基或杂环芳基；R4为氢、哌嗪-1-甲酰基、哌啶-1-甲酰基、吗啉-4-甲酰基、甲氧羰基。

本发明的式化合物或其药学上可接受的盐优选R1为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、烷氧基、苯基或各种取代的苯基；优选Ar为非取代的、或溴或氯取代的芳香性杂环；优选R2为非取代或取代的苯基，环戊基、己基、甲基、乙基、丙基、异丙基；优选R3为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、苯基或各种取代苯基；优选R4为氢，哌嗪-1-甲酰基、哌啶-1-甲酰基、甲氧羰基。

本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐更优选R1为氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、异丙基；更优选Ar为苯基，间氯苯基或对氯苯基；更优选R2为4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-异丙基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基或4-溴苯基；更优选R3为氢；更优选R4为哌嗪-1-甲酰基。

本发明优选的式I化合物如下：

8-碘-5-(2-氧代-1-苯基-2-哌嗪基乙基)-4-(4-氯苯基)-4H-苯并[f][1，2，3]三唑并[1，5-α][1，4]二氮杂-6(5H)-酮(I-1)

8-碘-5-(2-氧代-1-苯基-2-哌嗪基乙基)-4-(4-氟苯基)-4H-苯并[f][1，2，3]三唑并[1，5-α][1，4]二氮杂-6(5H)-酮(I-2)