[发明专利]一种微流控合成18

说明书

本发明公开了一种微流控合成¹⁸F‑FMISO的方法，涉及快速、高效制备正电子发射断层显像(PET)的显像剂。本发明的特点在于在内壁修饰的微管内，快速干燥¹⁸F离子试剂，并在微管内完成¹⁸F取代标记和水解反应。由于修饰微管内壁增加吸附面积，注入微管内的¹⁸F试剂溶液在气流推动下在管壁铺展形成液膜，增大了蒸发面积，同时便于热气流从中空管路通过，从而实现快速干燥，管壁的吸附作用可防止干燥后的¹⁸F试剂结团和吹散，有利于与反应试剂充分混合，在同一微管内依次完成¹⁸F取代标记和水解两步合成反应，缩短了总合成操作时间，提高了¹⁸F‑FMISO的合成收率。

技术领域

本发明涉及一种正电子放射性药物的合成方法，具体涉及一种乏氧组织正电子断层显像(PET)诊断所用显像剂¹⁸F-氟咪索硝唑(¹⁸F-FMISO)的快速合成方法。

背景技术

PET(positron emission tomography，正电子发射断层显像)是一种全新的无创核医学分子影像技术，它利用放射性示踪的原理，使用不同的放射性同位素标记显像剂(PET显像剂)，高度敏感的显示组织器官生理、生化方面的改变。显像剂是PET与核医学的关键， PET所采用的显像剂是用放射性核素¹¹C、¹³N、¹⁵O、¹⁸F等标记的药物，因所用放射性核素的半衰期短，不可能作为商品购置储存，所以在进行PET显像时，必须在生产放射性核素现场尽快标记合成制备PET显像剂，并在限定的时间内就地就近使用。由于每次使用的显像剂的用量极微(通常相当于近纳摩尔量级)，且要求合成、纯化耗时尽量短，因此这种快速超微量合成制备对工艺、设备及其自动化控制的要求极高。

利用微流控技术原理在微反应器中进行PET显像剂的合成具有显著优势。首先，微反应器合成系统可以操控非常小的反应体积，因此反应物的相对浓度高，反应速率快，从而可以大大降低底物的使用量，降低纯化的难度。其次，可以极大的缩短合成时间，真正实现按需生产。第三，能显著提高反应的放化产率。第四，反应体系小，降低防护成本，提高安全性。第五，反应芯片功能扩展性强，可以充分满足科研需要。

硝基咪唑类衍生物是目前研究最多的乏氧组织显像剂。其中的¹⁸F-氟咪索硝唑(¹⁸F-FMISO)是第一个用于临床诊断研究的乏氧组织显像剂。目前已经用于肿瘤、心血管以及脑血管的乏氧显像研究。由于¹⁸F-FMISO在临床和研究中得到应用广泛，因此，快速、高效合成¹⁸F-FMISO已成为研究的热点。常用的¹⁸F-FMISO合成路线是以1-(2′-硝基 -1′-咪唑基)-2-O-四氢吡喃基-3-O-甲苯磺酰基丙二醇(NITTP)作为前体，经过亲核氟代和酸性水解两步反应合成¹⁸F-FMISO，粗产物经纯化和无菌膜过滤后即可使用。在合成反应前，先通过回旋加速器产生¹⁸F-富氧水溶液，通过QMA柱富集后，收集得到的¹⁸F离子试剂水溶液脱水干燥后方可用于¹⁸F标记反应。现有的热蒸发脱水干燥技术，由于蒸发面积小，干燥速度慢，耗时长，且干燥的¹⁸F试剂结团和吹散，不利于与标记底物快速混合和充分反应。在吹干中间体时，也会出现类似的结团和吹散现象，不利于反应物快速混合和充分反应，并导致产物损失。此外，现有¹⁸F-FMISO合成过程中的氟代和水解分别在两个反应器中进行，转移中间体需要消耗时间。本发明在同一微管反应器中依次进行¹⁸F离子试剂干燥、¹⁸F取代标记和水解反应，缩短¹⁸F-FMISO的总合成时间。

反应方程式如下：

发明内容