[发明专利]胰岛素样生长因子-1受体酪氨酸激酶抑制剂及其用途

说明书

本发明公开了一类可作为胰岛素样生长因子‑1受体酪氨酸激酶抑制剂的化合物，制备它们的方法，包含所述化合物的药物组合物及其药物组合物在预防或治疗肿瘤，尤其脑部胶质瘤的应用。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及胰岛素样生长因子-1受体酪氨酸激酶抑制剂及其用途。

背景技术

胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)是酪氨酸蛋白激酶家族的成员，其信号传导途径与肿瘤发生密切相关，在恶性细胞的增生、对抗细胞凋亡及转变中起着重要作用。

环木脂体鬼臼毒素(Podophyllotoxin)是从小蘖科鬼臼属植物中提取的天然产物，其可以与β-微管蛋白结合以引起微管聚集抑制和有丝分裂的停顿，但其毒副作用阻碍了其在抗癌药物领域的发展。

专利文献WO2002102804A显示，鬼臼毒素在内酯环上具有顺式结构的立体异构体鬼臼苦素(Picropodophyllin，PPP)具有良好的IGF-1R抑制的活性，并且由于其空间构型与微管结合的低亲和性，其毒性与鬼臼毒素相比大大降低。

血脑屏障(blood brain barrier，BBB)是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞之间的屏障和由脉络丛形成的血浆和脑脊液之间的屏障，这些屏障能够阻止某些物质由血液进入脑组织，它在保护中枢神经系统免受外来物质干扰和伤害的同时,也阻碍了许多潜在的中枢神经系统药物进入中枢,增加了中枢神经系统药物研发的难度。

PPP虽然具有良好的IGF-1R抑制的活性和较低的毒性，但在研究中发现，其BBB通透性不佳，难以在脑部胶质瘤中发挥作用，如星形细胞瘤。

发明内容

本发明公开了一类可作为胰岛素样生长因子-1受体酪氨酸激酶抑制剂的化合物，具有如预防或治疗肿瘤，尤其脑部胶质瘤的用途。

一方面，本发明提供式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：

在一些实施例中，两个R₁分别独立的选自氢、卤素、取代或非取代的C_1-8烷基；或者两个R₁与连接它们的碳原子一起形成非取代或取代的具有0-4个独立选自氮、氧或硫杂原子的单环或二环；且两个R₁不同时为氢；

R₂和R₃分别独立的选自氢、氘、卤素、羟基、取代或非取代的C_1-8烷基、-ORa、-O(C＝O)Ra、-O(C＝O)NRaRb；

Ra和Rb分别独立的选自取代或非取代的C_1-8烷基，取代基选自氘或卤素；

R₄和R₅分别独立的选自氢、氘、C_1-8烷基、

在另一些实施例中，两个R₁分别独立的选自氟或甲基；

R₂和R₃分别独立的选自氢、氘、卤素、羟基、甲氧基或乙酰氧基；

R₄和R₅分别独立的选自氢、氘、C_1-8烷基、

在另一些实施例中，R4和R5分别独立的选自氢和

在另一些实施例中，两个R₁都为氟。

在另一些实施例中，所述化合物选自：