[发明专利]一种微通道反应器合成利伐沙班中间体的方法

说明书

一种微通道反应器合成利伐沙班中间体的方法，属于有机合成中的抗血栓类药物合成领域。为了解决传统的高压催化加氢反应釜合成过程中存在的安全隐患问题，本发明将原料4‑(4‑硝基苯基)‑3‑吗啉酮、有机溶剂和活性炭负载贵金属的催化剂混合后作为物料I，与氢气在微通道反应器进行反应，经后处理得到了利伐沙班中间体4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啡酮。本发明能够安全生产利伐沙班中间体。

技术领域

本发明属于有机合成中的抗血栓类药物合成领域，具体涉及一种微通道反应器合成利伐沙班中间体的方法。

背景技术

利伐沙班(Rivaxaban)，化学名称为5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-噁唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，化学结构如下：

是由拜耳公司和强生公司共同开发的一种丝氨酸蛋白酶，位于内源性凝血途径和外源性凝血途径的交汇处，在凝血级联反应中起重要作用，它通过裂解凝血酶原最终调节凝血酶的生成，产生高效的抗凝血作用，该药物2008年在加拿大率先被批准上市，用于预防和治疗膝或髋取代手术患者深部静脉血栓形成，与传统抗凝药物相比，利伐沙班具有服用方便、起效迅速、安全性高等特点，使用反馈良好。

4-(4-氨基苯基)-3-吗啡酮是合成利伐沙班关键中间体，化学式如下：

多数文献中关于该化合物的合成多描述为上步硝基中间体经过一步硝基还原得到，不同的还原剂包括硼氢化钠、氢化锂铝、硼烷等，这类还原剂成本昂贵，在实验室中少量合成可行，但是大规模的工业生产往往因价格原因无法广泛应用，除此之外也有用铁粉等金属还原硝基得到目标产物，但是产生的废酸与固体废弃物对环境污染十分严重，目前最常用的是以氢气为还原剂进行硝基还原反应，但是氢气的可燃特点使得操作过程中的安全隐患极大，稍有不慎就可能引起燃烧爆炸，伤及操作人员。

综上所述，虽然催化加氢还原硝基制备利伐沙班中间体的方法较其他方法有副反应少、产品收率更高、等优点，但是大规模生产过程中安全隐患很大的问题限制了其广泛的应用。

发明内容

为了解决传统的高压催化加氢反应釜合成过程中安全隐患极大的问题，本发明提供了一种微通道反应器合成利伐沙班中间体的方法，化学反应式如下：

本发明所述的合成利伐沙班中间体的方法包括以下步骤：

1)将原料4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮、有机溶剂和活性炭负载贵金属的催化剂混合后作为物料I，将物料I经微通道反应器预热后进入反应模块组；所述4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮在有机溶剂中的浓度为0.1mol/L～0.5mol/L；4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为1：(0.01～0.10)；

2)步骤1)经过预热后的物料I与氢气在反应模块组进行反应，收集从降温模块流出的反应液，后处理得到利伐沙班中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啡酮；所述物料I中的4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮与氢气的摩尔比为1:(3.0～3.5)。

优选地，步骤1)中4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮在有机溶剂中的浓度为0.225mol/L；4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮与活性炭负载贵金属的催化剂的质量比为1:0.05。

优选地，物料I中的4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮与氢气的摩尔比为1:3.2。

进一步地限定，步骤1)所述的有机溶剂为甲醇、乙醇中的任意一种。

进一步地限定，步骤1)所述的活性炭负载贵金属的催化剂为Pd/C、Pt/C中的任意一种或两种的组合物，其中贵金属的总质量占催化剂总质量的1％～10％。