[发明专利]一种沙库必曲的制备方法

说明书

本发明公开了一种沙库必曲的制备方法，包括如下合成路线中的步骤a～e：其中R为羟基保护基。本发明以易得的式1化合物和式2化合物为起始原料，经过5步反应即可制得本发明所述的沙库必曲，整个路线操作简单、安全无污染、对设备无特殊要求、生产成本低、收率高，适用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种沙库必曲的制备方法，属于化学药物合成技术领域。

背景技术

心衰是一种危及生命的致衰性疾病，患者的心脏泵出的血液不足以供给全身，而导致呼吸困难、乏力和体液潴留等症状的缓慢出现，严重时可能影响生活质量。由诺华(Novartis)公司首创的Entresto(又名LCZ696),结合了血管紧张素IIAT1受体拮抗剂缬沙坦(Diovan)和脑啡肽酶(Neprilysin)受体抑制剂沙库必曲(sacubitril,又称AHU-377),可增强机体对抗心衰的自然防御力，同时可增加利钠肽和其他内源性血管活性肽的水平，并抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，被认为能够减少衰竭心脏的应变。鉴于该药物在治疗心力衰竭方面表现出更高的安全性和更好的疗效，该药物于2015年7月被FDA批准上市，商品名为Entresto(以前叫LCZ696)。

沙库必曲(sacubitril,又称AHU-377)，其化学名为4-[[(1S,3R)-1-([1,1'-联苯基]-4-基甲基)-4-乙氧基-3-甲基-4-氧代丁基]氨基]-4氧代丁酸(英文名为4-(((2S,4R)-1-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-5-ethoxy-4-Methyl-5-oxopentan-2-yl)aMino)-4-oxobutanoic acid)，其结构式如下：

目前关于沙库必曲的合成报道，主要有以下几种合成路线：

1)诺华公司公开的原研药路线：

该路线以3-联苯基-3-氨基－丙醇为起始原料，经过氨基的保护反应、醇的氧化反应、Wittig反应、不对称氢化反应、氨基脱除保护基反应、酰胺化反应一共六步反应得到目标化合物；并且该路线中的起始原料没有工业化，需要从其他原料合成得到，所以该路线起始原料较为昂贵，另外，该路线中的不对称氢化采用了金属钌化合物作为反应催化剂，成本高昂，不适用工业化生产。

2)世界专利WO2007106708和WO2008083967公开的合成路线：

该路线以L-酪氨酸为起始原料，通过氨基和羧基的保护反应、酚羟基的活化反应、Suzuki偶联反应、酰胺酯交换反应、还原反应、Wittig反应、双键加成反应、脱除氨基保护反应、酰胺化反应一共10步反应得到目标化合物；该路线中采用了较为昂贵的起始原料L-酪氨酸，且活化酚羟基的反应中，使用了价格昂贵的三氟甲磺酸酯，酰胺酯交换反应和还原反应的产率较低，且使用了较为危险的化学试剂四氢铝锂，反应条件苛刻，也不适用工业化生产。

3)世界专利WO2014198195公开的合成路线：

该路线以L-焦谷氨酸为起始原料，经过羟基保护反应、格氏反应、氨基的保护反应、焦谷氨酸的不对称取代反应、脱除保护反应、Boc第二次保护反应、酰胺键断裂开环反应、脱除氨基保护基反应、酰胺化取代反应一共九步反应的到目标化合物；该条路线中使用了剧毒的化学试剂氰化铜，以及多次的氨基上保护基反应和脱除保护基反应增加了反应的步骤，同时该路线中的不对称取代反应工业化成本较高，不对称取代反应中的催化剂不容易得到，也不适用工业化生产。

4)中国专利CN201510039610.7中公开的合成路线：