[发明专利]一种3-氨基丙醇或3-氨基丙酸衍生物的制备方法

说明书

本发明提供了一种光学活性的3‑氨基丙醇或3‑氨基丙酸衍生物的制备方法，属于有机合成技术领域，本发明以具有式II、式III结构的化合物为原料，经过脱水缩合、氢化还原、还原及水解四个基本步骤得到了光学活性的3‑氨基丙醇或3‑氨基丙酸衍生物。本发明采用的原料易得，价格便宜，氢化还原反应选用手性膦‑过渡金属催化剂，具有高效性和高选择性，且价格便宜，适合大规模生产。相较于现有的化学拆分和手性引入，本发明提供的不对称氢化合成方法只生成一个手性产物，产率高，在经济和原料利用率方面具有较高的优势。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种3-氨基丙醇或3-氨基丙酸衍生物的制备方法。

背景技术

现有技术合成氨基醇、氨基酸所使用的方法如下：1)手性引入，使用高成本的手性起始原料且反应路线长，收率低(例如中国专利CN101417954(醇)、中国专利专利CN201010135469.8(酸)和US8710255(酸)。2)化学拆分；使用拆分剂(例如：手性酒石酸、扁桃酸等)进行拆分，这些拆分方法通常需要进行多次重结晶，步骤繁琐，后处理复杂，不利于产业化生产，并且原料浪费严重，残渣废料多易造成环境污染，(例如：US20110275855(醇)、CN201110315099.0(酸)、CN201110109122.0(酸)CN201080031317.1(酸)、DE3345355(酸)、EP115345(酸)

上述的这些方法收率低，步骤繁杂、浪费了近一半的前体原料而且合成了非目标异构体。例如：盐酸达泊西汀(dapoxetine hydrochloride)，化学名为S-(+)-N,N-二甲基-1-苯基-3-(1-萘氧基)丙胺盐酸盐，是由美国礼来公司开发的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，用于治疗男性早泄和性功能障碍。2009年2月作为治疗男性早泄(PE)的药物(PriligyTM)首次在芬兰和瑞典上市，后来在澳大利亚、德国、意大利、墨西哥、新西兰、葡萄牙、韩国和西班牙等国获得批准。该药半衰期短、不良反应小、效果显著，是世界上第一种被批准治疗此适应证的口服处方药。

(S)-3-氨基-3-苯丙醇作为合成盐酸达泊西汀的中间体，其手性纯度决定了后续合成药物的纯度。因此，开发具有高效、低成本的合成路线的(S)-3-氨基-3-苯丙醇是降低盐酸达泊西汀原料药的成本，推广应用范围的关键步骤。

度鲁特韦(德罗格韦,Dolutegravir,Tivicay)是英国制药巨头葛兰素史克(GSK)旗下抗HIV新药，2013年8月12日美国食品和药物管理局(FDA)批准用于既往已治疗过、或初治HIV-1成人和12岁及以上体重至少40千克儿童感染者。

Dolutegravir是日服一次的药物,在III期临床试验中达到了与默沙东HIV/AIDS药物雷特格韦(Raltegravir,Isentress)相匹敌的疗效。雷特格韦日服2次,这2者均为HIV整合酶的抑制剂。FDA的官员表示，艾滋病感染人群需要依据个人具体情况进行有针对性的治疗，Tivicay将为患者提供新的选择。在一年前进行的一项研究中，患者接受48周的Tivicay治疗后，有88％的患者病情有明显改善，优于Gilead公司的Atripla。分析师预计，Dolutegravir有望成为年销售额达数十亿美元的重磅药物，同时将成为吉利德生物公司(Gilead Sciences)世界最畅销HIV复合药物Atripla的强有力竞争者。

(R)-3-氨基丁醇是合成度鲁特韦的关键中间体，3-氨基丁醇的手性纯度决定了后续合成中间体的纯度，从而对合成高纯度的度鲁特韦起着举足轻重的作用。因此，开发具有高效、低成本的合成路线的(R)-3-氨基丁醇是降低度鲁特韦原料药的成本，推广应用范围的关键步骤。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种3-氨基丙醇或3-氨基丙酸衍生物的制备方法，本发明采用的原料易得，价格便宜，氢化还原反应选用手性膦-过渡金属催化剂，具有高效性和高选择性，且价格便宜，适合大规模生产。