[发明专利]一种厄他培南钠药物组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种厄他培南钠固态药物组合物及其制备方法，所述药物组合物含有式1所示的厄他培南钠，和式2所示的化合物或其钠盐、水合物或溶剂化物，以及药学上可接受的辅料。本发明提供的厄他培南钠固态药物组合物中式2化合物或其可药用的盐、水合物或溶剂化物所占比例高达80％以上，大大提高了厄他培南钠最终制剂的稳定性。

本申请是申请日为2013年12月31日、申请号为201310750967.7、发明名称为“一种厄他培南钠药物组合物及其制备方法”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种厄他培南钠药物组合物及其制备方法。

背景技术

厄他培南钠(Ertapenem sodium，结构式如式1)，化学名为：(1R,5S,6S,8R,2S*,4S*)-2-[2-[3-羧基-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷基-4-硫代]-6-(1-羟乙基)-1-甲基碳青霉烯-3-甲酸单钠盐，为美国默克公司和阿斯利康公司共同开发的新型广谱碳青霉烯类抗生素，对包括革兰阳性菌与阴性需氧菌和厌氧菌均具有良好的抗菌活性。

厄他培南钠上市制剂产品的商品名为“怡万之”，为无菌冻干粉。每单位厄他培南钠制剂产品中还含有175mg碳酸氢钠，用氢氧化钠调节pH为7.5。

CN1198162A首先公开了如式2所示的厄他培南稳定形式，

该专利中公开的式2化合物的制备方法是，将式1化合物与二氧化碳源(如碳酸钠或碳酸氢钠)混合，并将该混合物溶解，通常可制得式2化合物。但其公开的组合物是以液态形式存在的，式2化合物不能以固定比例存在于组合物中。

CN1481385A公开了一种式2化合物或其可药用的盐、水合物或溶剂化物的最终制剂产物的制备方法，所述最终制剂为冻干粉。在该专利说明书中提到其方法提供了碳青霉烯的碱金属盐(例如单钠盐)转化为式2化合物的高转化率，但该专利中并没提及上述高转化率为多少。

上述2篇文献中均未公开式2化合物的结构确证数据及检测方法。

综上，现有技术公开的厄他培南钠最终制剂中，没有具体公开式2化合物或其可药用的盐、水合物或溶剂化物在其中的所占比例。由于式2化合物为厄他培南的稳定形式，其在最终制剂中所占比例决定了最终制剂的稳定性，因此，还有待于对厄他培南钠最终制剂的制备工艺进行研究，提高最终制剂中式2化合物或其可药用的盐、水合物或溶剂化物的比例，从而提高厄他培南钠最终制剂的稳定性。

发明内容

本发明人对厄他培南钠制剂处方工艺进行了大量研究，终于找到了一种可以提高最终制剂中式2化合物的转化率的方法，得到的最终制剂中式2化合物或其可药用的盐、水合物或溶剂化物所占比例高达80％以上，大大提高了厄他培南钠最终制剂的稳定性。

因此，本发明一方面提供了一种固态药物组合物，其特征在于：其含有式1所示的厄他培南钠，和式2所示的化合物或其钠盐、水合物或溶剂化物，以及药学上可接受的辅料，

其中：

式2所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，占其与式1所示的厄他培南钠的总量的百分比为不低于80％，优选为不低于85％，更优选为不低于90％。

所述式2所示的化合物钠盐选自以下一组：

上述式2-a至2-g所示的化合物钠盐简称为氨基甲酸盐。

本发明另一方面提供了一种如上所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：