[发明专利]一种高纯度2-(4-氟苯基)噻吩的制备方法

说明书

本发明涉及一种高纯度2‑（4‑氟苯基）噻吩的制备方法，所述方法为：格氏试剂4‑氟苯基溴化镁在催化剂1,2‑双（二苯基膦）乙烷氯化镍的作用下与2‑溴噻吩进行kumada偶联反应制得高纯度2‑（4‑氟苯基）噻吩。本发明的优点在于调整催化剂DPPE.NICl2的粒度和外观形态，特定粒径范围下的DPPE.NICl2具备更优的催化效果，使催化剂的使用量大大减少，且反应效率得到适当提高，产物中镍残留也得到了很好地控制；同时对体系中的2,2’‑联二噻吩杂质进行很好地抑制。大大的提高产品的质量，同时降低了成本。更适合工业化规模生产。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，涉及一种高纯度2-(4-氟苯基)噻吩的制备方法。

背景技术

坎格列净是第一个被FDA批准的SGLT-2抑制药物，能通过将葡萄糖分解后通过肾脏排出体外的方式来降低血糖，用于治疗成人2型糖尿病，具有广阔的前景。除了良好的血糖控制，坎格列净的减肥作用更显著，而于格列美脲相比，坎格列净引发的低血糖事件远少得多。

2-(4-氟苯基)噻吩是坎格列净中的重要中间体，因此研究其适合工业化生产的制备方法具有重要意义。

文献报道其合成路线，主要有两种：

(一)Suzuki偶联反应：

主要文献有：WO2012019496、Chemical Communications,(47),6318-6320；2008、WO2002026706等。在零价钯碳配合物催化下，芳基硼酸于氯、溴、碘代芳烃发生交叉偶联。该过程中使用的原料对氟苯硼酸和催化剂零价钯碳配合物价格昂贵，对氟苯硼酸主要有两条合成路线，第一：在零下60摄氏度的条件下，对氟溴苯在叔丁基锂的作用下反应生成对氟苯硼酸，该过程中的叔丁基锂较危险，大大的增加了生产的危险性和难度；第二：对氟溴苯做成格氏试剂，于三甲氧基硼烷反应，生成对氟苯硼酸，该过程经过两步，增加了后处理的难度，过程繁琐，同时大大增加了生产成本。

(二)Kumada偶联反应：

主要文献有：WO2010043682、Organic Letters,14(24),6186-6189；2012、原料对氟溴苯在镁屑的作用下制备成格氏试剂，与2-溴噻吩在镍或钯配合物的催化下，发生偶联反应。该过程中使用的镍催化剂相对经济，但在用量上加大，间接的增加了成本，且合成过程中易产生杂质2,2'-联二噻吩，会导致产品颜色变深。

发明专利申请201610223793.2公开了一种合成2-(4-氟苯基)噻吩的方法，其包括以下步骤：1)4-氟苯硼酸的制备：将作为物料1的4-氟苯基溴化镁溶液和作为物料2的硼酸酯溶液分别预保温至反应温度后进行混合反应，之后再进行淬灭和后处理得到4-氟苯硼酸；2)2-(4-氟苯基)噻吩的制备：将4-氟苯硼酸和2-溴噻吩、Pd催化剂加入有机溶剂中溶解，得到物料3，将物料3和作为物料4的无机碱水溶液分别进行预保温至反应温度后混合反应，然后进行后处理得到2-(4-氟苯基)噻吩。其中就是以钯为催化剂，即存在上述指出的问题。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供高纯度2-(4-氟苯基)噻吩的制备方法，该方法绿色环保、大大降低生产成本、提高安全性和适用于大规模工业生产。

本发明提供了如下的技术方案：

一种高纯度2-(4-氟苯基)噻吩的制备方法，所述方法为：格氏试剂4-氟苯基溴化镁在催化剂1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍的作用下与2-溴噻吩进行kumada偶联反应制得高纯度2-(4-氟苯基)噻吩。

上述方案中优选的是，所述1,2-双(二苯基膦)乙烷氯化镍的粒径为10～200μm。