[发明专利]阿法替尼的合成方法

说明书

本发明公开了一种阿法替尼的合成方法，包括以下步骤：(a)、式(4)的化合物和式(5)的化合物发生反应，生成式(3)的化合物；(b)、式(3)的化合物在溴代试剂的作用下、在有机溶剂中生成式(2)的化合物；(c)、式(2)的化合物和二甲胺反应生成式(I)的化合物，这条路线的合成反应适合大量生产，且不涉及双键顺反异构，产物的纯度很高。反应路线如下所示。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，尤其涉及有机药物合成领域，具体涉及阿法替尼的合成方法。

背景技术

阿法替尼(afatinib)是表皮生长因子受体(EGFR)和人表皮生长因子受体2(HER2)酪氨酸激酶的强效、不可逆的双重抑制剂，是新一代口服小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，是首个不可逆ErbB家族阻滞剂，可作用于包括EGFR在内的整个ErbB家族。与第一代可逆的EGFR TKI不同的是，阿法替尼会不可逆地与EGFR结合，从而达到关闭癌细胞信号通路、抑制肿瘤生长的目的。

阿法替尼的原研公司勃林格殷格翰公司开发出的工艺路线见下：

工艺简单描述大致如下：式(4)的化合物和式(6)的化合物发生反应生成式(7)的化合物，式(7)的化合物和式(8)的反应生成式(1)的化合物。

这个工艺中，存在一个很大的问题是式(8)的化合物很不稳定，常温下极易变坏，给放大生产带来很大的问题，即是反应之前大量合成式(8)的化合物，也给式(8)化合物的有效含量的测量带来极大的麻烦。其次，本反应中会不可避免地带来顺式双键的异构杂质，由于双键顺反异构的杂质和产物结构几乎相同，性质相似，极难被除去，给放大生产和产物的纯化带来很多困难。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供了一种式(I)的化合物的合成方法。

本发明提供一种阿法替尼的合成方法，包括以下步骤：(a)、式(4)的化合物和式(5)的化合物发生反应，生成式(3)的化合物；(b)、式(3)的化合物在溴代试剂的作用下、在有机溶剂中生成式(2)的化合物；(c)、式(2) 的化合物和二甲胺反应生成式(I)的化合物，反应路线如下所示：

进一步地，式(4)的化合物和式(5)的化合物发生反应的溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈或二氯甲烷。

优选地，式(4)的化合物和式(5)的化合物发生反应的溶剂为四氢呋喃。

再进一步地，式(4)的化合物和式(5)的化合物发生反应的温度为0℃至 30℃。

优选地，式(4)的化合物和式(5)的化合物发生反应的温度为20℃至25℃。

进一步地，溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺或溴素。

优选地，溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺。

再进一步地，式(3)的化合物与溴代试剂发生反应的溶剂为二氯甲烷、氯仿或四氯化碳。

优选地，式(3)的化合物与溴代试剂发生反应的溶剂为氯仿。

再进一步地，式(3)的化合物与溴代试剂发生反应的温度为40℃至80℃。

优选地，式(3)的化合物与溴代试剂发生反应的温度为60℃至70℃。

进一步地，式(2)的化合物和二甲胺反应的溶剂为四氢呋喃或乙酸乙酯。

优选地，式(2)的化合物和二甲胺反应的溶剂为四氢呋喃。

进一步地，式(2)的化合物和二甲胺反应的温度为0℃至10℃。

优选地，式(2)的化合物和二甲胺反应的温度为0℃至5℃。