[发明专利]依折麦布中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种依折麦布中间体的合成方法，包括以下步骤：在氮气氛围下，将式(2)的化合物加入到四氢呋喃中得到溶液A，将溶液A温度降至5℃至10℃，并向溶液A滴加(‑)‑二异松蒎基氯硼烷，搅拌反应，反应完成后得溶液B，将溶液B降温至‑20℃至0℃，滴加碱的水溶液，调节溶液B的pH＝5‑8，乙酸乙酯萃取调节pH的溶液B，蒸除乙酸乙酯得到剩余物C，向该剩余物C中加入有机溶剂，静置，倾倒出有机溶剂，得到剩余物D，向剩余物D中加入甲苯得到溶液E，加热搅拌溶液E后，自然冷却，将溶液E放入冷冻环境中，抽滤，干燥得到式(1)的化合物固体，该方法简便易行，且成本低。反应式如下所示：

技术领域

本发明涉及有机合成领域，尤其涉及有机药物合成领域，具体涉及依折麦布中间体的合成方法。

背景技术

依折麦布，是首个胆固醇吸收抑制剂，是一种完全基于受体外、脱离受体模型的研究方式，值得学习。胆固醇酰基转移酶(ACAT)在体内促使胆固醇向胆固醇酯转化，对胆固醇的吸收、VLDL的形成以及胆固醇的蓄积起着关键性作用，故其抑制剂一直被研究开发。先灵葆雅公司的研究人员在一项研究ACAT抑制剂的计划中，以苯乙胺类ACAT抑制剂(Shc46442)结构出发，将支链酰胺结构变成β内酰胺结构，以希望发现新的ACAT抑制剂，他们通过烯醇酯-亚胺反应合成具有β内酰胺结构的化合物。起初，是为了合成“目标化合物”，发现其没有降血脂活性，但却意外发现了反应“副产物”具有降低血浆里胆固醇含量的活性，并以“副产物”为先导化合物，合成了一系列衍生物进行构效关系研究，最终合成了Sch48461及其类似物。通过对这类化合物进行体内生物活性检测，发现Sch48461降血脂作用最强，虽然Sch48461的设计初衷是为了寻找新型的ACAT抑制剂，但是体内和体外的实验证明其作用的途径和一般ACAT抑制剂不同，由此发现了一类新型的降血脂药物，科研人员在研究3H标记的Sch48461的在大鼠体内药物代谢过程中，发现在胆汁里Sch48461的代谢，对这代谢物进一步的研究表明其降血脂活性比原药形式强。受这一启发，Stuart等人对Sch48461的体内代谢做了一系列的假定，并根据假定设计合成了一系列化合物，由此，Ezetimibe破壳诞生。不同于ACAT酶抑制剂，依折麦布属于首创型的选择性肠胆固醇吸收抑制剂，作用于小肠黏膜的刷状缘，特异性结合于肠黏膜上NPC1L1转运蛋白，选择性抑制外源性胆固醇的吸收。依折麦布口服后可被迅速吸收，在肠腔和肝脏中糖化为更有活力的产物，继而经肝肠循环，反复作用于NPC1L1。以14C标记的依折麦布药物代谢实验观察发现，依折麦布几乎不通过主要药物代谢酶—细胞色素P450代谢，故几乎不与其他药物发生相互作用。依折麦布可与他汀类药物分别作用于胆固醇代谢的外源性和内源性两个途径，当两者合用时，可产生协同作用，强力降低血浆LDL-C水平。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供了一种合成依折麦布重要的中间体的方法，该方法简便易行。

为了解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

本发明提供了一种依折麦布中间体的合成方法，包括以下步骤：在氮气氛围下，将式(2)的化合物加入到四氢呋喃中得到溶液A，将溶液A温度降至5℃至10℃，并向溶液A滴加(-)-二异松蒎基氯硼烷，搅拌反应，反应完成后得溶液B，将溶液B降温至-20℃至0℃，滴加碱的水溶液，调节溶液B的pH＝5-8，乙酸乙酯萃取调节pH的溶液B，蒸除乙酸乙酯得到剩余物C，向该剩余物C中加入有机溶剂，静置，倾倒出有机溶剂，得到剩余物D，向剩余物D中加入甲苯得到溶液E，加热搅拌溶液E后，自然冷却，将溶液E放入冷冻环境中，抽滤，干燥得到式(1)的化合物固体，反应式如下所示：

进一步地，式(2)的化合物与(-)-二异松蒎基氯硼烷的摩尔比为1:1-1:3。

优选地，式(2)的化合物与(-)-二异松蒎基氯硼烷的摩尔比为1:2。

进一步地，四氢呋喃与式(2)的化合物的质量比80:1-20:1。