[发明专利]多取代噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了多取代噻吩并[2,3‑b]吡啶衍生物及其制备方法与应用。结构式如I所示。本发明应用红细胞模型筛选得到抑制尿素通道蛋白的化合物，实验结果表明，该类化合物(如式I‑1所示化合物)可抑制尿素通道蛋白UT‑B介导的红细胞膜对尿素的通透，且其作用呈剂量依赖关系；在有效剂量范围内式I‑1所示化合物对MDCK细胞无细胞毒性作用，说明式I‑1所示化合物抑制细胞通透尿素的作用与其细胞毒性无关；式I‑1所示化合物对尿素通道蛋白UT‑B的抑制作用逐渐增强；式I‑1所示化合物对UT‑B的抑制作用是可逆的；体内试验结果表明，式I‑1所示化合物可显著增多大鼠排尿量；降低大鼠尿中尿素的浓度；并降低其渗透压，表明式I‑1所示化合物在体内产生了尿素选择性利尿作用。

技术领域

本发明涉及利尿和降压药物领域，具体涉及多取代噻吩并[2,3-b]吡啶衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

1.利尿药目前应用和研发热点

利尿药作用于肾脏，可增加水的排出。临床上主要用于治疗各种原因引起的水肿，也可用于治疗一些非水肿性疾病，如作为一线药可单独使用或与其他药物配伍使用治疗高血压，降低心脑血管疾病的发生率和病死率。目前常用的利尿药主要分为三类：高效能利尿药、中效能利尿药、低效能利尿药。高效能利尿药和中效能利尿药主要分别通过特异性的抑制髓袢升支Na⁺/K⁺/2Cl^-共同转运子和远曲小管Na⁺/Cl^-共同转运子，抑制NaCl的重吸收，降低肾的尿浓缩功能，排出大量接近于等渗的尿液。但长期使用这些利尿药可造成电解质紊乱，如低血钾，低血钠、低血镁等。临床应用的低效能利尿药主要是一些保钾利尿药，通过在集合管和远曲小管拮抗醛固酮，表现出排钠保钾的作用，长期使用可引起高血钾等不良反应[Mann SJ.The silent epidemic of thiazide-induced hyponatremia,JClinHypertens,2008,10:477-84]。因此，寻找和开发不引起电解质紊乱的新型利尿药是利尿药物开发研究的热点。

尿素通道蛋白(UT)在尿浓缩机制中起非常重要作用，选择性敲除尿素通道可阻断肾内尿素循环通路，降低尿浓缩能力，在不影响Na⁺、K⁺、Cl^-排泄的情况下，产生尿素选择性利尿作用。尿素通道蛋白抑制剂可作为利尿药，在不明显影响机体电解质平衡的情况下，减低肾内尿素循环建立的肾内渗透压差，从而产生利尿作用，适合高血压等慢性病病人长期使用。因此，以尿素通道蛋白作为药物靶点研发新型利尿药将会给高血压及伴发心脑血管疾病的患者带来福音。

2.尿浓缩机制和肾内尿素循环过程