[发明专利]吡唑酰胺类衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种通式Ⅰ所示吡唑类衍生物或其立体异构体、互变异构体,其制备方法以及预防和/或治疗血栓栓塞性疾病的药物的用途。

技术领域

本发明涉及一种通式Ⅰ所示吡唑类衍生物或其立体异构体、互变异构体，其制备方法以及含有它们的药物组合物以及其用于制备预防和/或治疗血栓栓塞性疾病的药物的用途。

背景技术

血栓栓塞性疾病不仅发病率高，而且致死率和致残率也很高，如由血栓栓塞引起的心肌梗死、脑梗死、肺梗死居各种死亡原因之首。对血栓性疾病的防治药物主要包括抗凝血、抗血小板和溶栓药物。出血是目前临床抗栓药物防治最主要、最常见的并发症。传统的抗凝药物，如华法林、肝素、低分子量肝素(LMWH)，以及近年上市的新药，如FXa抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班等)和凝血酶抑制剂(达比加群酯、水蛭素等)，对减少血栓形成均具有较好效果，但都还面临着共同的不足——可能引起出血并发症。因此，研发具有出血副作用小的抗栓新药具有重要价值。

凝血因子Ⅺ(FⅪ)作为凝血接触激活途径的一员首先被大家认识，其在体内活化形成凝血因子Ⅺa。然而随着研究的深入，人们对传统的瀑布凝血理论进行了修正，修正的理论认为：FⅪ可被凝血酶激活形成FⅪa，并且在持续不断的凝血酶的生成和纤维蛋白溶解的抑制中发挥作用。近年来，有关人类FⅪ缺陷或FⅪ水平升高的临床资料，以及动物FⅪ缺陷或被抑制的抗栓实验研究表明，FⅪ及FⅪa是出血风险小的抗栓防治新靶点，针对FⅪ及FⅪa靶点的抗栓药物出血副作用小。因此，开发凝血因子Ⅺa抑制剂类药物有望克服传统抗凝药物的共同缺点：出血并发症，具有重要的临床需求和广阔的市场前景。

本发明的一个目的是提供具有抗凝作用的新的物质。

特别是这些物质可以预防和/或治疗血栓栓塞性疾病，同时可以在一定程度上避免现有技术的不足，提供了具有通式Ⅰ结构的化合物或其立体异构体、互变异构体。

本发明另一个目的是提供具有通式Ⅰ结构的化合物或其立体异构体、互变异构体的制备方法。

本发明的再一个目的是提供含有通式Ⅰ结构的化合物或其立体异构体、互变异构体用于制备预防和/或治疗血栓栓塞性疾病的药物的用途。

发明内容

本发明涉及一种通式Ⅰ所示的化合物或其立体异构体、互变异构体，具有下列结构:

其中：

A选自

R^a1、R^a2或R^a3各自独立的选自H、F、Cl、Br、I；

B选自如下结构之一：

R^b1各自独立的选自H、C_1-6烷基；

R^b2或R^b3各自独立的选自H或烷基，其中所述的烷基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、环烷基的取代基所取代；

m选自1、2或3；

n选自1或2；

R₁选自H或C_1-4烷基；

R₂选自-(CO)R^c、5～6元碳环或5～6元杂环，所述碳环或杂环任选进一步被0至5个选自H、F、Cl、Br、羟基、氨基、C_1-6烷基酰胺基、取代或未取代的3～7元环烷基酰胺基、-NH(CO)R^d、羧基、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基的取代基所取代；