[发明专利]一种D-苯丙氨酸取代马来酰亚胺衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种D‑苯丙氨酸取代马来酰亚胺衍生物及其制备方法，首先合成1‑苯基‑3‑甲基‑5‑(1,2,4‑三氮唑‑1‑基)‑4‑吡唑甲醛，然后采用1‑苯基‑3‑甲基‑5‑(1,2,4‑三氮唑‑1‑基)‑4‑吡唑甲醛与6‑氧‑1,6‑二氢哒嗪‑3‑碳酸肼脱水反应生成席夫碱腙的方法，再制备D‑苯丙氨酸取代马来酰亚胺，用1,3‑偶极环加成方法在D‑苯丙氨酸取代马来酰亚胺结构中引入吡唑环，从而合成一个同时含5‑(1‑苯基‑3‑甲基‑4‑1,2,4‑三唑基)结构与哒嗪酮结构的吡唑类D‑苯丙氨酸取代的马来酰亚胺衍生物。本发明制备的D‑苯丙氨酸取代马来酰亚胺衍生物，具有较强的肿瘤细胞抑制效果，为其进一步的医药领域应用提供了基础。

技术领域

本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种D-苯丙氨酸取代马来酰亚胺衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

D-苯丙氨酸取代马来酰亚胺，化学结构式如下：

目前，1,3-偶极环加成反应以其良好的区域和主体选择性而成为合成五元杂环化合物最主要的方法，也是杂环药物化学研究中较为活跃的一类反应。三氮唑分子结构中具有芳香性和丰富的电子，可通过形成氢键与生物体内酶和受体相互作用，具有多种生物活性。近几年来，由于哒嗪酮类化合物因其特有的生理活性而成为药物学界研究的热点，有很强的抑制癌细胞扩散、抗菌、抗病毒、降血脂以及良好的降血糖、促进代谢等作用。所以，无论是从药理学还是从合成角度考虑，这类杂环化合物都有很高的合成价值。

吡唑衍生物作为一类有用的中间体以及它们本身所显示出来的多种药物活性而受到人们的广泛关注，为了更好地研究不同杂环在同一分子中聚集而对药理活性所产生的影响，合成不同基团修饰的吡唑衍生物仍然是科研人员热衷的研究课题。

发明内容

本发明的目的是提供一种D-苯丙氨酸取代马来酰亚胺衍生物及其制备方法，制备D-苯丙氨酸取代马来酰亚胺衍生物。

为了实现上述目的，本发明技术方案如下：

一种D-苯丙氨酸取代马来酰亚胺衍生物，所述D-苯丙氨酸取代马来酰亚胺衍生物的化学结构式如下：

其中：

R＝(R)-CH₂Ph。

本发明还提出了一种D-苯丙氨酸取代马来酰亚胺衍生物的制备方法，所述制备方法包括：

步骤1、将1,2,4-三氮唑溶解于乙醇溶剂中，再加入氢氧化钾，常温下超声0.5～1小时，减压蒸馏除去乙醇后加入DMSO，将5-氯-3-甲基-1-苯基-4-吡唑甲醛分批加入，50℃～60℃超声2～3小时,TLC检测待原料反应完后，将混合物倒入冰水中，析出淡黄色固体，抽滤，固体物质烘干后，乙醇-水重结晶得第一化合物1-苯基-3-甲基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-4-吡唑甲醛；

步骤2、取6-氧-1,6-二氢哒嗪-3-碳酸肼加入盛有乙醇的烧瓶中，沸水浴回流搅拌至溶解，然后缓慢滴加入溶有1-苯基-3-甲基-5-(1,2,4-三氮唑-1-基)-4-吡唑甲醛的无水乙醇溶液，继续沸水浴回流搅拌1～2小时，滴加盐酸，有淡黄色沉淀出现，连续沸水浴回流搅拌5～7小时，停止水浴，加入蒸馏水搅拌，淡黄色沉淀颜色变深，抽滤得黄红色针状产物，用无水乙醚冲洗多次，乙醇重结晶并真空干燥得第二化合物；

步骤3、将顺丁烯二酸酐和D-苯丙氨酸加入经过分子筛干燥的DMF溶剂中，搅拌回流8～10小时，冷却至室温后加入乙酸乙酯稀释，饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤后有机相减压蒸馏旋干，用乙酸乙酯重结晶得D-苯丙氨酸取代马来酰亚胺；