[发明专利]一种硝酸益康唑的制备方法

说明书

本发明公开了一种硝酸益康唑的制备方法，包括以下步骤：以1‑(2，4‑二氯苯基)‑2‑(1‑咪唑基)乙醇（简称咪唑乙醇）和对氯氯苄为原料，离子液体1‑丁基‑3‑甲基咪唑四氟硼酸盐（[bmim]BF₄）作为溶剂和相内反应催化剂，四丁基溴化铵(TBAB)作相转移催化剂、异丙醇作溶剂、无水碳酸钾作碱性催化剂通过O‑烷基化反应，酸化，重结晶得到硝酸益康唑。本发明制备方法操作简便，反应条件温和，收率高，所得硝酸益康唑的纯度高于99.9%，极具工业化应用价值。

技术领域

本发明涉及硝酸益康唑的制备方法，具体是一种硝酸益康唑的制备方法。

背景技术

硝酸益康唑（Econazole nitrate），化学名为1-〔2,4-二氯 -β(4- 氯苄氧基) 苯乙基〕咪唑硝酸盐，为广谱抗真菌药，对皮肤癣菌、酵母菌等均有杀菌和抑菌作用，为临床上治疗股癣、手足癣、花斑癣、念珠菌性皮炎等浅部真菌感染疾病的首选药物。

文献报道有多种方法合成硝酸益康唑，目前工业上常用的生产工艺如下： 咪唑乙醇与对氯氯苄进行O-烷基化得到益康唑，最后与硝酸成盐得到硝酸益康唑。

许健等以甲醇钠作碱，DMF作溶剂，咪唑乙醇与对氯氯苄至45-50 ℃保温2 h，乙醚提取液酸化，乙醇重结晶而得，总收率33.6 %。甲醇钠易燃，易爆。极易吸潮，有较强的刺激性和腐蚀性，反应温度高，收率很低。

廖永卫等以咪唑乙醇与对氯氯苄为原料，以TEBA作催化剂，以甲苯作溶剂，在NaOH溶液中，80 ℃反应4 h，经浓硝酸酸化、95 %乙醇重结晶，得硝酸益康唑，收率79 %，在甲苯中进行酸化，粘度大，不易实现固液分离。

邵律成等以咪唑乙醇与对氯氯苄为原料，以TEBA作催化剂和甲苯作溶剂的50 %NaOH溶液在100 ℃反应2 h，经硝酸酸化得硝酸益康唑，收率66.19 %，该工艺反应温度高，收率偏低。

发明内容

本发明的目的在于提供一种硝酸益康唑的制备方法，以克服现有制备方法的不足。

本发明是通过如下技术方案实现的：一种硝酸益康唑的制备方法，以咪唑乙醇与对氯氯苄为原料，离子液体 [bmim]BF₄作为溶剂和相内反应催化剂，以无水碳酸钾作碱性催化剂，以TBAB作相转移催化剂，异丙醇作溶剂，包括以下步骤：

在带有机械搅拌、回流冷凝管的四口反应瓶中加入咪唑乙醇、无水碳酸钾、异丙醇Ⅰ、TBAB以及[bmim]BF₄，加热回流1h，冷至75 ℃，加入对氯氯苄，在73±2 ℃反应4-4.5 h，过滤，减压蒸馏回收异丙醇，加入甲苯、质量分数为20 %NaOH溶液，搅拌，水洗至中性，取上层液进行减压蒸馏得到游离碱油，加入异丙醇Ⅱ溶解，用质量分数为68 %浓硝酸与水配制成的稀硝酸进行酸化，至停止生成沉淀后，过滤，水洗，干燥得硝酸益康唑粗品；

在带有机械搅拌、回流冷凝管的四口反应瓶中加入得到的硝酸益康唑粗品和乙醇，搅拌，加热至硝酸益康唑粗品完全溶解，稍冷后加入适量活性炭，回流30 min，热滤，自然降温至室温，然后在冰水混合物中降温至0-5 ℃，析出白色结晶，过滤，得到滤饼在60 ℃条件下烘至恒重，得硝酸益康唑。

作为本发明所述的一种硝酸益康唑的制备方法的一种优化方案：所述咪唑乙醇：对氯氯苄：无水碳酸钾：TBAB：[bmim]BF₄的摩尔比为：

1：1.05-1.09：1.08-1.5：0.02-0.04：0.04-0.08。

作为本发明所述的一种硝酸益康唑的制备方法的一种优化方案：所述异丙醇Ⅰ为咪唑乙醇质量的2.0-2.5倍；所述异丙醇Ⅱ为咪唑乙醇质量的2.5-3.0倍；所述甲苯为咪唑乙醇质量的3.0-3.5倍。