[发明专利]一种7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的制备方法

说明书

本发明提供了一种7‑氨基去乙酰氧基头孢烷酸的制备方法，包括：（a）向7‑苯乙酰氨基头孢烷酸的水溶液中加入酰化酶，进行裂解，裂解结束后，除去酰化酶，得到裂解液；（b）将裂解液脱色，得到待结晶液；（c）向待结晶液中加入过氧化物，再向其中加入醇，然后用酸碱中和反应结晶，调pH至等电点，固液分离即得7‑氨基去乙酰氧基头孢烷酸。本发明通过在酰化酶裂解7‑苯乙酰氨基头孢烷酸并脱色后得到的待结晶液中加入过氧化物进行预处理，并使待结晶液在水‑醇混相体系中结晶，所得产品7‑ADCA的含量>99.5%，纯度>99.5%，其中所含有的相关物质△2的7‑ADCA的含量<0.05%。本发明方法简单易行，简化了现有7‑ADCA的生产工艺，提高了7‑ADCA产品的品质，具有广泛的工业应用前景。

技术领域

本发明涉及一种化合物的制备方法，具体地说是涉及一种7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的制备方法。

背景技术

7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸（7-ADCA）是头孢抗生素三大母核（7-ADCA、6-APA、7-ACA）之一，它是生产头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢他美酯原料药的母核。如何制备高纯度7-ADCA是药物合成工作者追求的重要目标之一。美国药典、欧洲药典、中国药典等对上述药物的相关杂质都有明确的含量限度，如7-ADCA的相关物质（杂质）△2的7-ADCA（同分异构体）的含量高低，直接影响头孢原料药的品质。7-ADCA和△2的7-ADCA（同分异构体）的化学结构式如下：

。

现有的制备方法通常是采用酰化酶裂解7-苯乙酰氨基头孢烷酸，再经酸化、二氯甲烷萃取除杂、活性炭脱色和结晶等步骤得到7-ADCA。然而，该工艺中，得到裂解液后，进行除杂和脱色的步骤较为繁琐，且采用活性炭脱色后，在后续的反应过程中，部分物质与空气中的氧气接触，很容易再次出现颜色，除杂、脱色的效果较差，使得所制备的7-ADCA产品指标通常为含量98~99.5%，纯度为99.0±0.3%，相关物质△2的7-ADCA的含量为0.25~0.50%，杂质含量较高，产品的品质待提高。

发明内容

本发明的目的就是提供一种7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的制备方法，以解决现有制备工方法中工艺步骤复杂，杂质含量高，产品品质待提高的问题。

本发明的目的是这样实现的：

一种7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸的制备方法，包括如下步骤：

（a）向7-苯乙酰氨基头孢烷酸的水溶液中加入酰化酶，进行裂解，裂解结束后，除去酰化酶，得到裂解液；

（b）将步骤（a）所得的裂解液脱色，得到待结晶液；

（c）向步骤（b）所得的待结晶液中加入过氧化物，再向其中加入醇，然后用酸碱中和反应结晶，调pH至等电点，固液分离即得7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸。

步骤（a）中，所用酰化酶可为青霉素酰化酶或其他现有的酰化酶，优选采用青霉素酰化酶。

优选地，将7-苯乙酰氨基头孢烷酸加入适量水中，用氨水调pH=7.5±0.3，至溶解；向溶解液加入青霉素酰化酶，用氨水调pH=7.8~8.0，进行裂解，裂解结束后，滤除青霉素酰化酶，得到裂解液。

步骤（b）中，将步骤（a）的裂解液采用活性炭脱色，过滤后得到待结晶液。

步骤（c）中，所述过氧化物为过氧化氢、过氧乙酸、过氧化苯甲酰、过一硫酸氢钾、过氧化脲、过碳酸钠或过硼酸钠中的至少一种。

优选地，所述过氧化物为过氧化氢或过氧乙酸。

优选地，所述过氧化物为过氧化氢、过氧乙酸、过氧化苯甲酰、过一硫酸氢钾、过氧化脲、过碳酸钠或过硼酸钠中两种物质的混合物。

优选地，所述过氧化物为过氧化氢与过碳酸钠的混合物；优选地，两者的质量比为8∶3。