[发明专利]一种西他沙星中间体的拆分母液中副产物的消旋回收方法

说明书

本发明公开了一种西他沙星中间体的拆分母液中副产物的消旋回收方法。具体包括如下：（1）将外消旋体2‑氟环丙烷羧酸拆分得到的副产物(1R,2R)‑2‑氟环丙烷羧酸和(1S,2R)‑2‑氟环丙烷羧酸；（2）将回收的反式副产物经还原反应得到反式2‑氟环丙烷甲醛；（3）将反式2‑氟环丙烷甲醛转化成反式（3‑（2‑氟环丙基）烯丙基）苯；（4）再将反式（3‑（2‑氟环丙基）烯丙基）苯消旋化后，进一步氧化及拆分得到西他沙星中间体(1S,2S)‑2‑氟环丙烷羧酸。由此提供了一种条件温和，操作简便，可工业化应用生产的西他沙星副产物反式中间体消旋化回收方法。

技术领域

本发明涉及药物中间体的制备领域，具体涉及一种具有广谱抗菌药物-西他沙星的中间体(1S,2S)-2-氟环丙烷羧酸的拆分母液中副产物的消旋化回收方法。

背景技术

西他沙星是一种新型喹诺酮类抗菌素，临床应用表明对于革兰氏阳性菌及阴性菌都具有很好的抗菌活性。构-效关系研究表明结构中顺式氟丙胺基团的引入使西他沙星对于细菌酶的选择性提高，并且有利于减少了喹诺酮类药物的毒副作用。(1S,2S)-2-氟环丙烷羧酸是合成西他沙星的关键中间体。所公开的文献报道如下。

首先，1984年报道如下经典的合成方法(Bulletin of Faculty ofEducation.Wakayama University,1984,33,33)。将二溴氟卡宾加入到丁二烯中，由此得到1-溴-1-氟-2-乙烯基环丙烷。进一步氧化、成酯、脱溴、水解后拆分得到目标产物。然而，上述过程需要多个反应步骤。此外，制备过程中需要使用剧毒且昂贵Bu₃SnH，不利于工业化应用。

随后，在1998年Akihiro Imura报道了一种通过微生物选择性拆分2-氟环丙烷羧酸的方法(Tetrahedron:Asymmetry,1998,9,3047-3052)，其从土壤中筛选出具有高特异性的菌株与2-氟环丙烷羧酸培养，获得了高对映异构体纯度的(1S，2S)-2-氟环丙烷羧酸酯产物(98％e.e.)，但未见后续的工业化应用报道。

最近，Yasumichi Fukuda等人(The Journal of organic chemistry,2014,79,7226-7231)报道了一种通过铑催化1-氟-1-(苯基磺酰基)-乙烯与重氮酯的反应可以实现较高立体选择性合成顺式-2-氟环丙烷羧酸的合成。但是拆分后剩余的反式-2-氟环丙烷羧酸难以转化，并会造成资源的浪费。

上述所报道的(1R,2S)-2-氟环丙烷羧酸制备工艺均存在很多不足，如副反应多、使用昂贵的催化剂、反应时间长、中间体副产物未回收利用导致生产成本高等问题。为了降低生产成本、提高产品总收率，对中间体拆分母液中副产物进行消旋化回收将是一种非常具有应用前景及良好经济效益的方式。上述文献中报道的中间体拆分后所得到的副产物式(1R,2R)-2-氟环丙烷羧酸和(1S,2R)-2-氟环丙烷羧酸，目前还没有相关的文献及专利报道进行消旋化回收；因此开发一种具有良好工业应用前景的拆分母液中副产物的方法受到相关科研工作者极大的关注。

发明内容