[发明专利]一种西他沙星中间体的拆分母液中副产物的消旋回收方法

权利要求书

1.一种西他沙星中间体(1S,2S)-2-氟环丙烷羧酸的拆分副产物的消旋化回收方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)外消旋的式(II)所示的2-氟环丙烷羧酸拆分：将外消旋的式(II)2-氟环丙烷羧酸使用(-)-马钱子碱、(-)-番木鳖碱、D-(-)-麻黄碱、(+)或(-)-α-苯乙胺拆分，拆分后滤液即为母液；然后母液经盐酸水溶液和水洗，干燥后得到所需要的中间体式(III)(1S,2S)-2-氟环丙烷羧酸及副产物(1R,2S)-2-氟环丙烷羧酸IV),(1R,2R)-2-氟环丙烷羧酸(V)和(1S,2R)-2-氟环丙烷羧酸(VI)；

(2)还原：步骤(1)所述(1R,2R)-2-氟环丙烷羧酸(V)和(1S,2R)-2-氟环丙烷羧酸(VI)的还原使用三叔丁氧基氢化锂铝在低温下实现，反应过程如下

(a)在无水无氧条件下，往50eq DCM、20eq DMF混合物中缓慢加入1.5eq草酰氯，0℃下搅拌1h，室温旋干待用；

(b)在无水无氧条件下，往(a)所得物中加入20eq乙腈，40eq THF，冷至-30℃；将1eq(1R,2R)-2-氟环丙烷羧酸(V)和(1S,2R)-2-氟环丙烷羧酸(VI)的混合物,2eq吡啶，50eqTHF混合均匀，在30min中将该混合物加入反应瓶中，-30℃搅拌1h，-20℃搅拌30min；冷至-90℃，加入2eq三叔丁氧基氢化锂铝在30min中加入反应瓶，-90℃搅拌30min；反应结束，加入20eq稀盐酸(2M)，去冰浴，用100eq乙醚萃取三次，萃取液中加入10eq饱和碳酸氢钠溶液(2次)及50eq H₂O洗涤，加无水硫酸钠，干燥后得淡黄色液体，式(VII)所示的2-氟环丙烷甲醛：

(3)烷基化：步骤(2)所述式(VII)所示的2-氟环丙烷甲醛的烷基化使用磷叶立德经witting反应制得，反应过程如下：

(a)在无水无氧条件下，往反应瓶中依次加入3eq三氯氧磷，1eq 2-溴乙苯，用50eq甲苯做溶剂，回流12h，旋干得磷叶立德固体；

(b)在无水无氧条件下，往上述所得物中加入20eq THF及5eq叔丁醇钾，回流1h，冷至室温，加入上述回收式(VII)2-氟环丙甲醛1eq，回流2h，反应结束，用饱和碳酸氢钠洗，并用乙酸乙酯萃取，有机相干燥后通过层析柱将产物纯化，得到式(VIII)(3-(2-氟环丙基)烯丙基)苯；

(4)消旋化：步骤(3)所述式(VIII)(3-(2-氟环丙基)烯丙基)苯的消旋化方法使用自由基引发剂及液溴进行，实验方法如下：

在无水无氧条件下，往上述所得化合物加入0.05eq自由基引发剂，用100eq甲苯作溶剂，升温至80～85℃；在15min内加入2eq Br₂及50eq CCl₄的混合溶液，搅拌片刻，加入3eq10％的氢氧化钠溶液，混匀并静置分层；水层用20％稀硫酸调pH，至pH＝2，所得物用甲苯萃取，萃取液水洗到中性，干燥得产物；

(5)氧化：消旋化的产物的氧化方法使用氧化剂实现，实验方法如下：

将2eq氧化剂分批次加入上述步骤(4)所得化合物的乙醇溶液中，将混合物加热到70℃反应3h，升温至90℃反应4h，反应结束，将反应物过滤并用热水洗涤；减压下旋蒸至反应液约剩10mL，缓慢加入1M HCl直至pH＝4，干燥；经柱层析纯化后得白色固体产物，为式(II)所示的2-氟环丙烷羧酸。

2.根据权利要求1所述的西他沙星中间体(1S,2S)-2-氟环丙烷羧酸的拆分副产物的消旋化回收方法，其特征在于，步骤(1)所述盐酸水溶液溶度为2-30mol/L。

3.根据权利要求2所述的西他沙星中间体(1S,2S)-2-氟环丙烷羧酸的拆分副产物的消旋化回收方法，其特征在于，步骤(1)所述盐酸水溶液溶度为6-20mol/L。

4.根据权利要求1所述的西他沙星中间体(1S,2S)-2-氟环丙烷羧酸的拆分副产物的消旋化回收方法，其特征在于，步骤(3)(a)所述有机溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、甲醇。