[发明专利]一种淀粉样蛋白β短肽介导的脑靶向递送系统

说明书

本发明属药学领域，涉及一种可特异性吸附血浆中载脂蛋白，且能介导药物跨血脑屏障的多肽修饰的复合物和靶向递送系统及其在制备诊断与治疗外周肿瘤、脑肿瘤及其它脑部疾病的制剂中的应用。所述的淀粉样蛋白β(amyloidβ，Aβ)的多肽片段经共价键修饰荧光探针、药物分子和脂质体递药系统，经试验显示，所修饰的递送系统在与血浆蛋白作用形成蛋白冠后，增加其被血管内皮细胞的摄取；所修饰的脂质体递送系统更有效的将药物递送至病灶部位，显著提高药物治疗效果。所述的Aβ多肽经血浆蛋白吸附后，可介导药物跨血脑屏障、靶向肿瘤新生血管和肿瘤细胞，其修饰的药物和递送系统在治疗外周肿瘤、脑部肿瘤及脑内其它疾病时获得更好的治疗效果。

技术领域

本发明属药学领域，涉及一种淀粉样蛋白β短肽介导的脑靶向递送系统，尤其涉及一种可特异性吸附血浆中载脂蛋白，且能介导药物跨血脑屏障的多肽修饰的复合物和靶向递送系统及其在制备诊断与治疗外周肿瘤、脑肿瘤及其它脑部疾病的制剂中的应用。

背景技术

现有技术公开了中枢神经系统疾病已成为严重危害人类健康的疾患，但相关新药的研发进展仍十分缓慢，其主要原因之一是所述药物中的绝大部分药物分子难以透过血-脑屏障，而设计可跨血-脑屏障的药物或递药系统乃是目前药物研发领域的重点和难点之一。研究公开了脑靶向递药系统主要利用受体介导方式跨越血脑屏障入脑，但目前的有关药物设计多为侧重于脑靶向分子与血脑屏障上相关受体的结合效率，常忽略了递药系统体内传输过程中体液成分的影响，如：结合血浆蛋白形成蛋白冠可极大影响递药系统的靶向性和体内循环时间，等，因此，导致体外设计的脑靶向递药系统在体内应用中靶向效率欠佳。如何从全新的角度设计脑靶向递药系统，精准调控其在体内传输过程中与相关蛋白或细胞的相互作用，包括血浆蛋白吸附和解离，其他细胞吞噬作用，蛋白降解，免疫反应等，发挥更有效的靶向功能，是当前业内研究的热点。

基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供一种淀粉样蛋白β短肽介导的脑靶向递送系统，尤其涉及一种可特异性吸附血浆中载脂蛋白，且能介导药物跨血脑屏障的多肽修饰的复合物和靶向递送系统及其在制备诊断与治疗外周肿瘤、脑肿瘤及其它脑部疾病的制剂中的应用。该多肽修饰的靶向递送系统将通过调控纳米药物在血浆中形成蛋白冠的组分和生物活性，克服传统靶向纳米药物的缺陷，构建可跨血脑屏障，同时靶向血管内皮细胞、肿瘤细胞的Aβ-药物复合物和Aβ修饰的纳米递药系统，实现脑肿瘤的靶向诊断和治疗及其他脑部疾病的药物递送。

发明内容

本发明的目的在于，针对现有技术存在的缺陷，提供一种淀粉样蛋白β短肽介导的脑靶向递送系统，尤其涉及一种可特异性吸附血浆中载脂蛋白，且能介导药物跨血脑屏障的多肽修饰的复合物和靶向递送系统及其在制备诊断与治疗外周肿瘤、脑肿瘤及其它脑部疾病的制剂中的应用。该多肽修饰的靶向递送系统将通过调控纳米药物在血浆中形成蛋白冠的组分和生物活性，克服传统靶向纳米药物的缺陷，构建可跨血脑屏障，同时靶向血管内皮细胞、肿瘤细胞的Aβ-药物复合物和Aβ修饰的纳米递药系统，实现脑肿瘤的靶向诊断和治疗及其他脑部疾病的药物递送。

本发明中，仿生脑内Aβ蛋白以载脂蛋白(如Apoliportein E、Apoliprotein A1和Apoliprotein J)为分子伴侣、经受体介导转运至外周的清除机制，以Aβ(Amyloidβ)蛋白为模板，设计了可特异性结合载脂蛋白脂质结合域的多肽，通过将该多肽修饰在脂质体表面，在体内血液循环过程中特异性吸附血浆中载脂蛋白并保持其生物活性，进而利用载脂蛋白与血脑屏障上多种受体[包括Low-density lipoprotein-related protein 1(LRP-1)，Scavenger receptor class B member 1(SRB1)和Low-density lipoprotein-relatedprotein 2(LRP-2)]结合，介导脂质体转运入脑；该多肽修饰的脂质体通过调控纳米药物在血浆中形成蛋白冠的组分和生物活性，能克服传统靶向纳米药物的缺陷，构建可跨血脑屏障，同时靶向血管内皮细胞、肿瘤细胞的Aβ-药物复合物和Aβ修饰的纳米递药系统，实现脑肿瘤的靶向诊断和治疗及其他脑部疾病的药物递送。