[发明专利]复溶性好的右旋羟氧吡醋胺冻干制剂及其制备方法

权利要求书

1.一种右旋羟氧吡醋胺冻干制剂，包括100-400g右旋羟氧吡醋胺化合物、40-80mL正丙醇或叔丁醇、50-100g甘露醇或/和右旋糖酐，注射用水加至1000mL配制成溶液后冷冻干燥而成。

2.如权利要求1所述的冻干制剂，其特征在于：将右旋羟氧吡醋胺化合物均匀分散在正丙醇或叔丁醇中，加入由注射用水溶解的甘露醇或/和右旋糖酐溶液，混合均匀后用pH调节剂调节溶液pH至4.2-6.5，活性炭脱色，微孔滤膜过滤，得到滤液后冷冻干燥而成。

3.如权利要求2所述的冻干制剂，其特征在于：所述的pH调节剂选自盐酸、磷酸、氢溴酸、甲酸、醋酸、醋酸盐、硼酸、硼砂、枸橼酸、枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、枸橼酸二氢盐、一水合柠檬酸、枸椽酸钾、碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸盐、磷酸二氢盐、磷酸氢盐、酒石酸、酒石酸氢盐、氨基酸及其盐中的一种或几种。

4.如权利要求1-3任一项所述的冻干制剂，其特征在于：所述右旋羟氧吡醋胺化合物由市售右旋羟氧吡醋胺原料纯化制得，所述纯化步骤为：用环己烷将右旋羟氧吡醋胺原料以浓度20mg/mL-40mg/mL溶解，加盖密封，在温度为20-32℃以200-350r/min的速度搅拌20-25h，过滤，将滤液静置挥发结晶，收集晶体，干燥，得到纯化后的右旋羟氧吡醋胺化合物；所述干燥为在温度为40-75℃，相对湿度为15-30%的条件下干燥3-7h。

5.如权利要求1-4任一项所述的冻干制剂，其特征在于：所述冻干工艺如下：预冻为：制品进箱前，搁板先降温至5～15℃，然后将灌装好的制品放入冷冻干燥箱中，用超过60分钟将搁板温度降至-40±2℃，制品温度达-35℃±5℃，继续保温4～6小时；升华干燥为：真空度降至10pa以下后，4～6小时内将搁板温度缓慢升至-5±1℃，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温3～5小时；解吸干燥为：然后以每小时10～12℃升温至30℃±5℃，待制品温度达30℃后，再保温2～4小时。

6.如权利要求1-5任一项所述的冻干制剂，其特征在于：包括100-300g右旋羟氧吡醋胺化合物、40-80mL正丙醇或叔丁醇、20-40g甘露醇、30-60g右旋糖酐，注射用水加至1000mL配制成溶液后冷冻干燥而成。

7.如权利要求1-6任一项所述的冻干制剂，其特征在于：所述右旋羟氧吡醋胺冻干粉末为药物与辅料形成的晶型化物，所述晶型化物使用Cu Ka辐射，其粉末衍射测定（XRPD）在反射角2θ为16.68°、17.52°、19.44°、21.01°、22.17°、23.45°、25.34°、26.06°、30.96°处有衍射峰。

8.如权利要求1-7任一项所述右旋羟氧吡醋胺冻干制剂的制备方法，采用如下制备工艺：

（1）右旋羟氧吡醋胺原料的纯化：用环己烷将右旋羟氧吡醋胺原料以浓度25mg/mL-35mg/mL溶解，加盖密封，在温度为25-30℃以200-350r/min的速度搅拌22-25h，过滤，将滤液静置挥发结晶，收集晶体，在温度为55-75℃，相对湿度为15-30%的条件下干燥3-5h，得到纯化后的右旋羟氧吡醋胺化合物；

（2）溶液的制备：将纯化后的右旋羟氧吡醋胺化合物均匀分散在正丙醇或叔丁醇中，加入由注射用水溶解的冻干保护剂，混合均匀后用适量pH调节剂调节溶液pH至5.2-6.0，加入针用活性炭，室温搅拌15-30min，过滤脱炭，滤液用0.22μm微孔滤膜过滤，得精滤液；

（3）冻干工艺：预冻为：制品进箱前，搁板先降温至5～15℃，然后将灌装好的制品放入冷冻干燥箱中，用超过60 分钟将搁板温度降至-40±2℃，制品温度达-35℃±5℃，继续保温4～6小时；升华干燥为：真空度降至10pa 以下后，4～6小时内将搁板温度缓慢升至-5±1℃，保温待制品冰晶完全消失后，继续保温3～5小时；解吸干燥为：然后以每小时10～12℃升温至30℃±5℃，待制品温度达30℃后，再保温2～4小时。