[发明专利]一种具有光学活性的β-三氟甲基-β-噻吩乙烯基-β-氨基酸酯类化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种具有光学活性的β‑三氟甲基‑β‑噻吩乙烯基‑β‑氨基酸酯类化合物的制备方法。本发明通过α‑卤代乙酸酯和锌粉当场原位反应产生的有机金属锌试剂与光学纯的三氟甲基噻吩乙烯基叔丁基亚磺酰酮亚胺进行三组分“一锅”选择性地Reformatsky加成反应，以高的收率和优秀的非对映选择性合成了一类容易转化和衍生化的具有四取代碳手性中心的β‑三氟甲基‑β‑噻吩乙烯基‑β‑氨基酸酯类化合物。本发明所需原料廉价易得，合成方法操作简单，反应时间短，产物的收率和光学纯度都较高，是一种通用的合成具有四取代碳手性中心的β‑三氟甲基‑β‑噻吩乙烯基‑β‑氨基酸酯类化合物的新方法，具有很好的应用前景。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种含氟医药、农药中间体的制备方法，具体来说，涉及一种具有光学活性的β-三氟甲基-β-噻吩乙烯基-β-氨基酸酯类化合物的制备方法。

背景技术

手性含氟β-氨基酸类化合物及其衍生物在生物、医药、农药等领域应用广泛，近年来其合成引起了化学家和药物学家们的广泛关注((a)Qiu,X.L.；Qing,F.L.Eur.J.Org.Chem.2011,3261；(b)Mikami,K.；Fustero,S.；Sánchez-Roselló,M.；J.L.；Soloshonok,V.；Sorochinsky,A.Synthesis 2011,3045；(c)J.-L.；Simón-Fuentes,A.；Fustero,S.Curr.Org.Chem.2010,14,928；(d)Lin,D.；Wang,J.；Liu,H.Chin.J.Org.Chem.2013,33,2098；(e)Qiu,X.L.；Meng,W.D.；Qing,F.L.Tetrahedron2004,60,6711；(f)Tarui,A.；Sato,K.；Omote,M.；Kumadaki,I.；Ando,A.Adv.Synth.Catal.2010,352,2733；(g)Peng,R.-D.；Hao,J.Chin.J.Org.Chem.2005,25,485；(h)Sorochinsky,A.E.；Soloshonok,V.A.J.Fluorine Chem.2010,131,127.)，这主要是由于在药物分子设计中引入含氟β-氨基酸片段可以显著提高原有药物分子的药理活性和改善其药代动力学。这其中最为著名的例子就是抗癌药物紫杉醇(Taxol)和多西紫杉醇(Docetaxel)((a)Wani,M.C.；Taylor,H.L.；Wall,M.E.；Coggon,P.；McPhail,A.T.J.Am.Chem.Soc.1971,93,2325；(b)Guéritte-Voegelein,F.；Mangatal,L.；Guénard,D.；Potier,P.；Guilhem,J.；Cesario,M.；Pascard,C.Acta Crystall.1990,C46,781；(c)Suffness,M.Taxol:Science and Applications.CRC Press:New York,1995；(d)Guénard,D.；Guéritte-Vogelein,F.；Potier,P.Acc.Chem.Res.1993,26,160.)。当紫杉醇和多西紫杉醇侧链的β-氨基酸片段被含氟β-氨基酸片段代替后，其氟代紫杉醇和氟代多西紫杉醇的抗肿瘤活性可以提高10倍以上((a)Ojima,I.；Slater,J.C.Chirality 1997,9,487；(b)Ojima,I..；Slater,J.C.；Perea,P.；Vieth,J.M.；Abouabdellah,A.；Bégué,J.P.；Bernacki,R.J.Bioorg.Med.Chem.Lett.1997,7,133；(c)Ojima,I.ChemBioChem 2004,5,628.(d)Ojima,I.；Lin,S.；Slater,J.C.；Wang,T.；Pera,P.；Bernacki,R.J.；Ferlini,C.；Scambia,G.Bioorg.Med.Chem.2000,8,1619.)。