[发明专利](R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法

说明书

一种(R)‑4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺的制备方法，包括如下步骤：(1)以R‑4‑氯‑3‑羟基丁酸酯为起始原料，与叠氮化试剂进行叠氮化反应，得到中间体I；(2)将中间体I进行还原反应，获得中间体II；(2)将中间体II与卤代乙酸酯进行缩合反应，获得中间体Ⅲ；(3)将中间体Ⅲ进行关环反应得到中间体IV；(4)将中间体IV进行氨解反应，得到目标产物(R)‑4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺。本发明至少可获得38%以上较理想收率的(R)‑4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺产物，开辟了一条新的(R)‑4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺合成路线。

本申请是申请号为“201410386909.5”，发明名称为“(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，尤其涉及一种(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法。

背景技术

奥拉西坦是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智药，是一种羟基氨基丁酸(GABOB)衍生物，能促进学习，增强记忆力，保护受损神经细胞的中枢神经系统药物。(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺是奥拉西坦的右旋体，有报道表明奥拉西坦左旋体的活性高于右旋体，但右旋体依旧存在很强促进学习、增强记忆力、保护受损神经细胞的中枢神经系统方面的疗效，而且在左旋奥拉西坦的对照品应用中具有重要的市场。

在目前的右旋奥拉西坦合成路线中，基本上都是采用柱层析或者离子交换树脂的方式获得高纯度目标化合物，这不利于工业化生产。而且，合成过程中需要强碱环境，这容易使得右旋奥拉西坦被破坏，杂质含量增加；发明人在研究中发现，使用目前公开的文献合成右旋奥拉西坦，终产物中对映异构体的含量较高，不符合临床及检验的需要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的合成方法，该方法适合工业化生产的。

本发明的发明目的是通过如下技术方案实现的：

一种(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)以R-4-氯-3-羟基丁酸酯为起始原料，进行叠氮化反应，得到中间体I；

(2)将中间体I进行还原反应获得中间体II；

(3)将中间体II与卤代乙酸酯进行缩合反应，获得中间体Ⅲ；

(4)将中间体Ⅲ进行关环反应得到中间体IV；

(5)将中间体IV进行氨解反应，得到目标产物(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。

反应通式如下：

上述R1为C1-C6的烷基、苯基或苄基。R2为C1-C6的烷基、苯基或苄基。

所述C1-C6的烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、环戊基或环己基。

上述步骤(1)叠氮化反应使用的叠氮化试剂为叠氮化钠、叠氮化锂、叠氮化钾、叠氮化钙、叠氮化钡中的一种或几种混合。

上述步骤(2)的还原反应选择硼氢化物还原或氢气还原中的任意一种。

上述硼氢化物可以为硼氢化钠、硼氢化钾中的一种或几种组合。

上述氢气还原的催化剂为金属催化剂，钯、铑、铂中的一种或多种组合。

上述卤代乙酸酯为氯代乙酸酯或溴代乙酸酯。