[发明专利]一种胃漂浮组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种胃漂浮组合物及其制备方法，所述组合物由热熔挤出的方法制备，该方法包括在热熔挤出过程前或者热熔挤出过程中加水的步骤，从而使制得的组合物能够在胃液或者模拟胃液的环境中立即起漂，且达到良好溶出的效果。

技术领域

本发明涉及制药领域，更具体地涉及到一种胃漂浮组合物及其制备方法。

背景技术

热熔挤出(HME)是通过旋转螺杆将原材料通过模具在高温下泵送成均匀形状的产品的过程。HME具有优于其他药物处理技术的许多优点，在挤出过程中的熔融聚合物可用作热粘合剂，并在冷却和固化时用作药物贮库和/或药物释放阻滞剂。由于该方法不需要溶剂和水，从而减少加工步骤的数量并消除耗时的干燥步骤。基质材料可以被集合成独立于压缩特性的较大单元。旋转螺杆施加的强烈的混合和搅拌引起悬浮颗粒在熔融聚合物中的聚集，导致更均匀的分散。因此，该过程是连续而有效的。

大部分化合物在肠道的后端吸收差，导致患者服用制剂后，制剂在被转运至结肠段(一般认为是4-6小时)后，制剂无法进行有效的释放和吸收，对于清除快的药物，则无法通过普通缓释的方式保证在服药后6小时能有效的释放并维持期望的血药浓度。口服的胃部滞留制剂在胃肠道的上端延长了药物的停留时间，即使针对在肠道后端吸收差，清除快的药物，也能保证在服药6小时后能够有效的释放和吸收，降低了给药间隔及剂量，提高了患者的依从性。因此，口服的胃内滞留制剂已经在制药领域广泛使用。胃漂浮制剂做为胃滞留的方式之一，增加了制剂在胃部的停留时间。

胃漂浮的机制分为两种：固有低密度或者溶胀低密度的非泡腾体系和由于产气和气体滞留产生的低密度的泡腾体系。产气和气体滞留引起的低密度的泡腾体系主要是基于二氧化碳(CO₂)的产生，最长用到的泡腾组分为碳酸钠(Na₂CO₃)或碳酸氢钠(NaHCO₃),此外还需要加入柠檬酸和酒石酸等成分。当与酸性环境接触时，气体产生，从而引起向上的运动，保证浮力。一些沸点低于37℃的其他的气体(例如环戊烷、乙醚)也被作为气体产生的可选的机制被研究，进一步应用于渗透控释漂浮体系。由于气体的产生需要时间，因此，一般情况下泡腾体系有着吞服之后不容易立即起漂的缺点。

近年来，热熔挤出技术已被尝试用于控释胃漂浮制剂的制备中，Nakamichi等人公开了采用双螺杆挤出机制备的尼卡地平盐酸盐的漂浮制剂，热熔挤出的多聚物材料为醋酸羟丙甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS),研究中发现，仅使用药物和高聚物并不能得到松胀的挤出物，必须加入第三中物质即二水磷酸钙，当二水磷酸钙的用量为8％时，在胃液中可漂浮6h(International Journal of Pharmace-Utics 218(2001)103–112)。Nakamichi推测了二水合磷酸钙的作用，当药物与高聚物的熔融物在机简内时，受到螺杆的高压作用，从机头挤出的瞬时，由高压区进入了常压区，根据克劳修斯一克拉珀龙方程，熔体的沸点将有下降的趋势，这时，固态的二水合磷酸钙相当于沸石，在熔体中引入了气化中心，使挤出物在瞬间产生了大量气泡。随着温度的快速降低，气泡又立即固化，得到松胀物。

US2016113906A公开了一种热熔挤出的组合物，通过向热熔挤出的组合物中加入极性的有机溶剂，从而使得活性成分的分解减少，增加了活性成分与聚合物之间的混溶性，降低了热熔挤出的操作温度温度，减少了扭矩。Nakamichi等人考察了水分对于通过双螺杆热熔挤出机制备的固体分散体的影响，试验结果证明水的加入会降低物料的流动温度(Tfb)，证明物料可以在低于熔点的温度下被挤出(International Journal ofPharmaceutics 241(2002)203–211)。

Michael A.Repka等公开了以尤特奇RSPO(RRSPO)或羟丙甲基纤维素K15M(HPMC K15M)为基质材料，采用热熔挤出过程中加入乙醇的操作方法制备得到的胃漂浮微丸(European Journal of Pharmaceutics and Biopharm-Aceutics 98(2016)108–121)。