[发明专利]一种1-（（3-（5-硝基-2-呋喃基）烯丙亚基）氨基）海因的合成方法

说明书

本发明公开了一种1‑((3‑(5‑硝基‑2‑呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因的合成方法，其特征在于：是以5‑硝基呋喃丙烯醛、丙基缩氨基海因为主要原料，一步缩合反应制备获得目标化合物粗品，再经N,N‑二甲基甲酰胺精制纯化得到所述1‑((3‑(5‑硝基‑2‑呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因，化学反应式如下：本发明与已报道的方法相比，具有反应路线短、工艺简便、原料易得、合成中免去了污染副产物醛的产生、收率高、反应转化率达98％、成本低、三废少、环境友好等特点。

技术领域

本发明属于医药中间体制备技术领域，具体的说，涉及一种1-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因的合成方法。

背景技术

1-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因，CAS号为[1672-88-4]，分子结构如下图所示：

1-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因是一类硝基呋喃衍生物，是一种抗感染药剂药品，主要用于尿路感染，其抗菌的特性类似呋喃妥因与呋喃坦啶。1-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因抗菌谱较广，对大多数革兰阳菌及阴性菌均有抗菌作用，如金葡菌、大肠杆菌、白色葡萄球菌及化脓性链球菌等。临床上用于敏感菌所致的泌尿系统感染，如肾盂肾炎、尿路感染、膀胱炎及前列腺炎等。对沙门菌、志贺菌、大肠杆菌、变形杆菌、链球菌及葡萄球菌等均有抗菌作用，在一定浓度下对毛滴虫、鞭毛虫也有活性。细菌对本品不易产生耐药性，与磺胶及抗生素也无交叉耐药性。临床上主要用于菌痢、肠炎、伤寒、副伤寒及外用治疗阴道滴虫病，其作用机制为干扰细菌氧化还原酶从而阻断细菌的正常代谢。

1-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因目前报道有以下两条反应路线：

第一、从5-硝基呋喃丙烯醛和1-氨基海因反应制备。

1-((3-(5-硝基-2-呋喃基)烯丙亚基)氨基)海因，在J.Parm.Soc.Japan，75,117(1955)报道了该产品的制备工艺。它的主体结构主要是采用3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯醛(或称5-硝基呋喃丙烯醛)和1-氨基海因反应制备而得，合成工艺的关键在于这两个重要中间体的制备。

1-氨基海因中间体的制备是该产品的关键步骤，其合成工艺主要包括以下两类：

1.1以水合肼和氯乙酸为起始原料。

反应首先在水合肼和氯乙酸之间进行，所得反应产物酯化后，制备成相应的盐酸盐。所得产物然后用氰酸钾处理，制备得到氨基羰基肼乙酸酯，再进一步环合反应，制备得到1-氨基海因。

1.2苯亚甲基缩氨基脲与氯乙酸乙酯缩合路线

苯亚甲基缩氨基脲与氯乙酸乙酯缩合形成1-氨基海因结构，产率较理想。全部合成工艺的主要反应包括以下步骤：

该类工艺最早是在1959年提出(J.Pharm.Pharmacol.11,108,1959)，该工艺采用苯甲醛先与缩氨基脲进行醛胺缩合，所得产物苯亚甲基缩氨基脲在乙醇/乙醇钠作用下与氯乙酸乙酯反应，得到海因结构在酸的作用下水解后得到1-氨基海因。

苯亚甲基缩氨基脲与氯乙酸乙酯缩合形成1-氨基海因结构，产率较理想，收率为70％左右，但合成路线较长。

第二、从5-硝基呋喃丙烯醛和取代氨基海因衍生物反应制备。

W09841520报到了采用5-硝基呋喃丙烯醛和取代氨基海因结构的化合物进行反应，并在反应过程中，通过精馏的方式将形成的羰基副产物移除，从而使得反应平衡不断向右进行，从而获得了较高的收率。最佳取代氨基海因结构的化合物是5-硝基呋喃氨基海因(又名呋喃妥因)，采用呋喃妥因作为原料时，收率可以达到80％。