[发明专利]珠卡赛辛及其中间体的制备方法

说明书

本发明公开了珠卡赛辛及其中间体的制备方法。本发明提供了一种珠卡赛辛I的制备方法，包括以下步骤：有机溶剂中，催化剂存在的条件下，将珠卡赛辛中间体IV与双烷基硼烷还原剂进行还原反应，得到所述的珠卡赛辛I。本发明的制备方法操作简单安全，反应容易监控，制得的珠卡赛辛I产品纯度高、总收率高，生产成本低，适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及珠卡赛辛及其中间体的制备方法。

背景技术

珠卡赛辛(Zucapsaicin，I，Z-8-甲基-6-烯-壬酸-3’-甲氧基-4’-羟基苯甲酰胺)，是天然辣椒单碱的顺式结构异构体，而天然辣椒单碱是食用辣椒中辣类成分中的主要单碱。辣椒素对人体的器官有非常强烈的刺激作用，对神经痛有很好的治疗作用。作为TRPV-1受体调节剂，可以减弱周围神经系统的纤维疼痛传导。珠卡赛辛全身吸收极少，因此对于有合并症的老年患者是安全的局部止痛治疗。在84天的临床试验干预期间，珠卡赛辛显著改善疼痛评分，提高患者总体评价，并且在1年的扩展期间维持疗效，患者顺应性达93％。珠卡赛辛的主要用于预防和治疗偏头痛、集束性头痛，局部使用0.075％的膏剂即可治疗关节疼痛，无任何副作用。

珠卡赛辛I为纯的Z式异构体；其异构体、即E式异构体(I’)为珠卡赛辛的主要已知有机杂质，根据ICH(人用药品注册技术要求国际协调会议)的指导原则，原料药需要控制其含量在0.15％及以下。

现有技术条件下的已经公开报道的珠卡赛辛合成方法有专利文献发明专利申请说明书CN201410036233.7和科技文献J.Org.Chem.,1988,53,1064-1071、J.Org.Chem.,1989,54,3477-3478等报导。

科技文献J.Org.Chem.,1988,53,1064-1071报导的方法为：6-羟基己酸甲酯氧化为6-氧己酸甲酯，然后再与2-甲基丙基三苯基鏻盐缩合得到Z-8-甲基-6-烯-壬酸甲酯；Z-8-甲基-6-烯-壬酸甲酯碱水解为Z-8-甲基-6-烯-壬酸，再氯化为Z-8-甲基-6-烯-壬酰氯；Z-8-甲基-6-烯-壬酰氯与3-甲氧基-4-羟基苄胺进行缩合反应得到珠卡赛辛I。

该文献指出，用该方法得到的中间体或产品，存在EZ异构体混合物，Z和E的比例在7:3至12:1之间，该文献没有说明控制双键纯度的方法。

科技文献J.Org.Chem.,1989,54,3477-3478报导的方法为：甲氧羰基戊基三苯基鏻盐与异丁醛进行缩合反应得到Z-8-甲基-6-烯-壬酸，再氯化为Z-8-甲基-6-烯-壬酰氯；Z-8-甲基-6-烯-壬酰氯与3-甲氧基-4-羟基苄胺进行缩合反应得到珠卡赛辛I。

该文献指出，用该方法得到的中间体或产品，存在EZ异构体混合物，Z和E的比例在8:1至13:1之间。该文献控制双键纯度的方法仅为精制。从Z和E的比例在8:1的产品精制到13:1的过程中，损失了大量产品(最后一步产率从90％降至66％，总产率降至48％)，并且结果也并不令人满意。

最终科技文献J.Org.Chem.,1989,54,3477-3478未指出通过不计损失的精制得到产品的具体纯度，而专利文献发明专利申请说明书CN201410036233.7使用了该文献报导的方法，并进行精制；最终得到的珠卡赛辛I中，E式异构体含量在0.29％～6.5％之间，各方法均未达到0.15％的标准；并且该专利各实施例结果相差较大(不同结果相距22倍)，产率也比较低(仅精制步骤的收率只有65％，总产率只有43％)，无法从实施方法中归纳出降低E式异构体含量的有效方法。