[发明专利]一种4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法

说明书

本发明提了一种4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮的制备方法，避免了使用危险性高、环保压力大的反应步骤，尤其避免了混酸、氯乙酰氯的使用，降低了环保压力；此外，避免了高锰酸钾等强氧化剂的使用，减少了副产物的产生，合成收率高，产品质量好，有利于反应后处理的纯化；另外，反应过程中涉及的到各个步骤，反应均容易进行，避免了现有方法中，官能团钝化效应等较难发生的反应，例如以对硝基苯胺为原料发生取代反应的路线，几乎无法进行；并且发明中所选用的原料均容易获得，如对氟硝基苯、溴乙胺氢溴酸盐等，相比于现有方法中涉及到的吗啉酮等原料，价格低廉，适用于工业化生产。

技术领域

本发明属于医药中间体合成领域，涉及一种4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的制备方法。

背景技术

4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮是制备利伐沙班的关键原料。利伐沙班(Rivaroxaban)，化学名为5-氯-氮-((5S)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺，商品名为拜瑞妥(Xarelto)，是由德国拜耳公司和美国强生公司联合研发的一种新型的口服抗凝血Xa因子药物，2008年首先在加拿大上市，主要用于预防和治疗各种血栓栓塞性疾病，如预防成人患者择期髋关节或膝关节置换术后的肺动脉栓塞(PE)和深静脉血栓(DVT)的形成，是目前最有前景的抗血栓药物之一。

利伐沙班的作用机制是活化的丝氨酸蛋白酶因子。Xa是凝血作用的关键组分，Xa因子位于内源性和外源性激活途径的交叉点，它能通过凝血酶原酶的复合催化凝血酶原转化成凝血酶，凝血酶是具有生物信号放大的一个基本位点，它有几个血栓功能，包括血纤维蛋白原转化为纤维蛋白，血小板的活化，和反馈激活其它凝血因子，从而导致其自身形成的扩增，因此，抑制一分子的凝血Xa因子就相当于抑制了138个凝血酶分子，并且不会影响正常的凝血酶含量，从而保证了体内凝血酶的安全余量，具有潜在的维持体内正常的止血功能。所以Xa因子是抗凝药物中的一个重要的、有前途的抗凝靶点。

利伐沙班作为一种直接Xa因子抑制剂的小分子药物，具有良好的特异选择性、优异的体内活性以及可口服等优点，其对Xa的选择性远远大于其他丝氨酸蛋白酶。利伐沙班是一类口服制剂，给药后具有良好的吸收效果，很容易的在人体肠道中被吸收，生物利用率高达80％，它可以延长凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间，给药后大概3h会达到最好的抑制作用，服药5mg能抑制大概20％的凝血因子Xa的活性，服药60mg～80mg能抑制60％～75％的Xa因子活性，并且其抑制作用能够持续半天左右，使得利伐沙班具有较高的、有效性和较好的口服生物利用率。

该药自2008年上市以来，由于疗效显著、副作用低而受到广大患者的欢迎。2017年全球销售额达到65.4亿美元，比2016年增长21.33％。目前国内正大天晴药业等已经向国家食品、药品监督管理总局进行了报批申请。

目前报道的4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮有以下几种制备方法：

(1)EP1479675A1中公开的一种方法，反应路线如下所示：

对氟硝基苯与吗啉反应生成4-(4-苯基)吗啉，然后将4-(4-硝基苯基)吗啉用高锰酸钾氧化生成4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮，最后用氯化锡将4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮还原生成目标产物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮，该方法反应条件易于满足，高锰酸钾氧化和氯化锡还原都是较成熟的工艺，反应步骤较少，但是，高锰酸钾氧化时生成一系列复杂的多氧副产物，难以纯化，而且收率很低。氧化产生大量的深褐色废水处理非常困难，造成严重的环境污染。所以该方法仅限于实验室小试，没有工业化规模生产前途。

(2)WO0147919中公开的另一方法，具体路线如下所示：