[发明专利](R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法

说明书

本发明提供了一种(R)‑4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酸酯的制备方法，该方法通过双相萃取的方式，先采用水将产物从反应体系溶剂中萃取出来，进入水相，再采用醋酸乙酯将产物又从水中萃取进入醋酸乙酯相中，从而在不能结晶的情况下很好的纯化(R)‑4‑羟基‑2‑氧‑1‑吡咯烷乙酸酯。本发明制备的(R)‑4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酸酯经氨解然后纯化制备的(R)‑4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酰胺收率可达45～50%（以R‑4‑氨基‑3‑羟基丁酸计），纯度高达99.9%，具有明显的经济性和可操作性。

技术领域

本发明涉及(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，具体涉及一种(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法。

背景技术

(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺(CAS号为68252-28-8)，又名右旋奥拉西坦、右旋奥拉酰胺、右旋羟氧吡醋胺。研究表明，(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺在镇静，抗癫痫领域有特殊的生物学活性，并且其毒性低，药物安全范围大，有望成为现有的高毒性抗癫痫类药物的替代品。(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯是合成(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺的重要中间体。(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯结构如下(R₂为C₁-C₆的烷基)：

在之前较长时间内(未发现(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺具有镇静、抗癫痫活性之前)，本行业技术人员普遍认为4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺的左旋体更适合开发成促智药物，而把右旋体(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺当做杂质来处理，因而对(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺合成方法研究较少。相应地，其中间体(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯的合成方法也少有研究。中国专利CN105330582 A公开了一种(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺的合成方法，该方法以R-4-氯-3-羟基丁酸酯为起始原料，进行叠氮化反应，然后叠氮还原，与卤代乙酸酯进行缩合，再关环，得到(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯，然后氨解得到(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺。由于该路线的中间产物均是油状物，无法有效结晶，因而(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯的纯度对终产物(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺收率与纯度的影响就比较大。而反应过程中会产生大量的有机杂质和无机盐，如何在反应体系中将(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯有效分离就成为了生产实际中的重要难题。

发明内容

为了解决现有技术中的问题，本发明的目的在于提供一种(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯的制备方法，该方法制备的(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯纯度高，作为药物或化工中间体，适合下游产物的生产。

除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。

本发明的目的是这样实现的：

本发明(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯的制备方法，其特征在于，采用以下路线制得：

其中，R₁为C₁-C₆的烷基，R₂为C₁-C₆的烷基。

对于上述反应体系中产生大量有机杂质和无机盐而导致(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯难以有效分离的问题，发明人经过了大量的实验，从经济性与可操作性两方面的考量下，最终选择了双相萃取的方式，先采用水将产物从反应体系溶剂中萃取出来，进入水相，再采用醋酸乙酯将产物又从水中萃取进入醋酸乙酯相中，使得小极性的杂质会留在反应溶剂相中，大极性的杂质和无机盐留在水中，从而在不能结晶的情况下很好的纯化(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯。