[发明专利]降低纳豆激酶过敏性的组方及其应用

说明书

本发明属于医药技术领域，提供了一种降低纳豆激酶过敏性的组方，所述的组方是将聚唾液酸、透明质酸与纳豆激酶形成静电复合物，达到降低纳豆激酶过敏性的目的。所述的静电复合物在微观结构上是一聚集体，将纳豆激酶进行包裹，减少纳豆激酶与生物环境的直接接触，并可逐渐释放纳豆激酶。所制备的静电复合物，提高了纳豆激酶在晚期肿瘤和陈旧性血栓等方面的疗效。

【技术领域】

本发明属于医药技术领域，涉及降低纳豆激酶过敏性的组方及其应用，具体涉及该组方在降低纳豆激酶过敏性、晚期肿瘤的联合治疗与溶解血栓中的应用。

【背景技术】

纳豆，作为东方传统食物，已有1000年的食用历史。20世纪80年代，在美国从事血栓研究的日本学者须见洋行(Dr.Hiroyuki Sumi)，从纳豆的粘性物质中分离出一种能够溶解血栓的丝氨酸蛋白酶，并将其命名为纳豆激酶(Nattokinase，NK)(Sumi H,Hamada H,Tsushima H,et al.A novel fibrinolytic enzyme(nattokinase)in the vegetablecheese Natto；a typical and popular soybean food in the Japanese diet[J].Experientia,1987,43(10):1110-1111.)。研究者进一步发现，NK是由275个氨基酸残基组成的、结构中不含二硫键的单链多肽酶，其分子量为27.782kDa，等电点为8.6±0.3。NK具有强大的溶解血栓作用。据研究表明，颈总动脉形成血栓的大鼠，在服用NK后，可恢复62％的动脉血流量，而可溶解纤维蛋白原和纤维蛋白的酶类却只能分别恢复15％及0％的血流量(Weng Y,Yao J,Sparks S,et al.Nattokinase:An Oral Antithrombotic Agent for thePrevention of Cardiovascular Disease[J].International Journal of MolecularSciences,2017,18(3):523.)。此外，NK还可以通过阻断血栓素形成，抑制血小板聚集，从而延迟氧化动脉壁损伤后的血栓形成，其抗血小板聚集的作用效果与阿司匹林相当(Jang JY,Kim T S,Cai J,et al.Nattokinase improves blood flow by inhibiting plateletaggregation and thrombus formation[J].Laboratory Animal Research,2013,29(4):221-225.)。NK的溶栓机理主要为：(1)直接溶解血栓块中的交联纤维蛋白；(2)激活血管内尿激酶原及内皮细胞产生内源性尿激酶和组织型纤溶酶原激活剂(tissue typeplasminogen activator，t-PA)；(3)降解纤溶酶原激活剂的抑制剂(plasminogenactivator inhibitor-1，PAI-1)，从而起到快速溶解血栓的效果(Feng R,Li J,Chen J,etal.Preparation and toxicity evaluation of a novel nattokinase-tauroursodeoxycholate complex[J].Asian Journal of Pharmaceutical Sciences,2017,13(2):173-182.)。对比于NK，尿激酶(Urokinase，UK)、链激酶(Streptokinase，SK)及t-PA等溶栓药物，只能通过激活纤溶酶原转化为纤溶酶的方式溶解血栓，对缺少纤溶酶原的陈旧性血栓无计可施。蚓激酶(Lumbrukinase，LK)，虽同为丝氨酸蛋白酶，但因其能直接降解血中的纤维蛋白原(滕文娇,孙晋民.蚓激酶的药学与临床研究进展[J].西北药学杂志,2011,(1):69-72.；Ji H,Wang L,H,Sun L,et al.Mechanisms of lumbrokinase inprotection of cerebral ischemia[J].European Journal of Pharmacology,2008,590(1):144-151.)，很有可能打破机体溶栓平衡而产生不良副作用。相较之下，NK作为众多溶栓药物中的“特优生”，可以通过直接作用于纤维蛋白，特别是作用于交联形式的纤维蛋白，直接溶解包括陈旧性血栓在内的栓块(李静,宋艳志,王梦静,et al.纳豆激酶与尿激酶的对比性研究[J].中国药剂学杂志:网络版,2016,(4):125-134)，并能维持机体纤溶系统稳定(Ji H,Wang L,Bi H,et al.Mechanisms of lumbrokinase in protection ofcerebral ischemia[J].European Journal of Pharmacology,2008,590(1):144-151.)。除此之外，NK还具有半衰期长、安全性高、制备工艺简单、生产成本低等优势(Xu J,Du M,Yang X,et al.Thrombolytic effects in vivo of nattokinase in a carrageenan-induced rat model of thrombosis[J].Acta Haematol,2014,132(2):247-253.)，被认为具有极其广阔的应用前景。由于NK在溶解血栓及抗血小板凝集方面具有独特优势，即可溶解包括陈旧性血栓在内的栓快，在治疗肿瘤中，尤其是针对晚期恶性肿瘤，其具有值得期待的辅助效果。