[发明专利]一种以卡培他滨为主药成分的固体药物组合物

说明书

本发明涉及一种以卡培他滨为主药成分的固体药物组合物及其制备方法。针对卡培他滨制剂在制备和存储过程中易于水解和氧化从而产生杂质A和杂质B，本发明提出此卡培他滨固体药物组合物。除常规制剂成分外，添加酸性稳定剂枸橼酸。实验证明通过本发明专利申请所述卡培他滨固体药物组合物的处方和工艺制备的薄膜包衣片剂，可以有效地避免卡培他滨原料药在制剂制备和存储过程中的杂质A和杂质B生成，令人意想不到的是，此处方和工艺同样抑制了杂质C的生成。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种以卡培他滨为主药成分的固体药物组合物及其制备方法。

背景技术

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，据资料统计，乳腺癌发病率占全身各种恶性肿瘤的7～10％。它的发病常与遗传有关，以及40～60岁之间、绝经期前后的妇女发病率较高。仅约1～2％的乳腺癌患者是男性。是一种通常发生在乳房腺上皮组织的恶性肿瘤，严重影响妇女身心健康甚至危及生命的最常见的恶性肿瘤之一，男性乳腺癌罕见。

结肠直肠癌是胃肠道中常见的恶性肿瘤，早期症状不明显，随着癌肿的增大而表现排便习惯改变、便血、腹泻、腹泻与便秘交替、局部腹痛等症状，晚期则表现贫血、体重减轻等全身症状。其发病率和病死率在消化系统恶性肿瘤中仅次于胃癌、食管癌和原发性肝癌。

结肠直肠癌在中国相比于其他国家属于低发地区，但其发生率在不少地区有程度不等的增加趋势。本病多发生在中年以上的男性，以40～70岁最为多见，但20世纪末发现30岁以下者亦不少见。男女两性发病比例约为2:1。本病和其他恶性肿瘤一样,发病原因仍不清楚,可以发生在结肠或直肠的任何部位,但以直肠、乙状结肠最为多见，其余依次见于盲肠、升结肠、降结肠及横结肠。癌瘤大多数为腺癌，少数为鳞状上皮癌及粘液癌。本病可以通过淋巴、血液循环及直接蔓延等途径,播散到其他组织和脏器。根据临床表现、X-射线钡剂灌肠或纤维结肠镜检查，可以确诊。治疗的关键在于早期发现、及时诊断和手术根治。本病的预后取决于早期诊断和及时手术治疗。一般癌肿只限于肠壁者预后较好，浸润到肠外者预后较差，年轻患者、癌瘤浸润广泛、有转移者或有并发症者预后不良。

结肠直肠癌的发病率和病死率居各种肿瘤之首，胸苷酸合成酶是基础药物，但需静脉注射给药，不良反应强，很多患者不能坚持全疗程。嘧啶拮抗药是近40年来治疗晚期结肠直肠癌等肿瘤患者的主要药物，但因胸苷酸合成酶可产生患者无法耐受的不良反应，20世纪70～80年代，临床研究集中在通过改变剂型或与各种生化调节药联合使用，提高活性，减少不良反应。

卡培他滨是已上市的第一个口服氟代嘧啶氨基甲酸酯类抗肿瘤药物，是用于治疗乳腺癌、结肠直肠癌的新型靶向药物。该药由罗氏公司(Roche)开发，商品名为“Xeloda”，1998年4月在美国获准上市，随后陆续在瑞士等国上市。于1999年11月开始在中国进行注册临床试验，由北京、上海、广州等地的5个国家抗肿瘤药物临床试验研究中心进行临床试验，并以商品名“希罗达”上市。

卡培他滨是一种新型口服氟嘧啶核苷类似物，它因含有氨甲酸酯结构能以完整的分子形式被肠黏膜迅速吸收，具有独特的体内三步激活机制，经三个步骤最终转变为5-氟尿嘧啶，发挥抑制肿瘤的作用：(1)经肝内羧基酯酶转变为5-脱氧-5-氟胞苷(5-DFCR)；(2)经肝脏和肿瘤组织内活性较高的胞苷脱氨基酶转化为5-脱氧-5-氟尿苷(5-DFUR)；(3)经肿瘤组织中的胸腺嘧啶脱氧核苷磷酸化酶(thymidinephosphorylase，dThdPase)转化为有活性的5-氟尿嘧啶。dThdPase在各种实体肿瘤中的浓度和活性比相应的非癌组织高，因此卡培他滨的抗肿瘤作用具有靶向性，可在肿瘤组织内选择性被激活而产生高浓度的活性细胞毒物质，从而改善肿瘤患者的耐受力，并使抗癌活性最大化；又因本身不显示生物活性，避免了口服氟尿嘧啶引起的诸多不良反应。