[发明专利]一种含有替格瑞洛的固体药物组合物

说明书

本发明涉及一种含有替格瑞洛的固体药物组合物，发明人在对替格瑞洛的研究过程中发现，替格瑞洛存在氧化降解和光降解两种降解途径，并会产生相应氧化和光降解杂质。会对制剂的制备和存储稳定性产生影响，发明人经过研究，发现在制剂处方中加入抗氧剂丁羟茴醚，和金属离子螯合剂羧甲基纤维素钠，可以显著抑制制剂中替格瑞洛原料的降解，令人意外的是制剂中替格瑞洛的光降解同样也被抑制，即丁羟茴醚同样起到了光稳定剂的作用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有替格瑞洛的固体药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

心、脑及血管疾病是发病率高、危害性大、致死、致残率高的疾病，心脑血管疾病本质上都是血管病变，血管病变的主要原因在于动脉血管的粥样脂质斑块以及由于粥样脂质斑块导致的血管异常，这是形成心脏和脑缺血、梗死病症的主要原因；关于动脉粥样硬化的发生机制，有脂质浸润、平滑肌增生、血栓形成、血小板聚集和动脉内膜损伤等学说，这说明心脑血管疾病发生的是多方面因素所致，因此，从多方面进行防治并且抑制或逆转脂质斑块，是解决问题的根本方法和思路，也是十分重要和有意义的。

替格瑞洛片为英国阿斯利康公司开发的抗血小板凝集类抗血栓药，商品名为“Brilique”，规格为每片含替格瑞洛90mg和60mg。阿斯利康公司从1999年开始研制替格瑞洛，欧洲心脏病协会2009年首次公布替格瑞洛的Ⅲ期试验结果，详细叙述比较了其对急性冠状动脉综合症患者的疗效。2009年11月，阿斯利康公司分别向欧盟和美国FDA提交了替格瑞洛的新药上市申请，2010年12月替格瑞洛获得欧盟批准，用于预防成年心脏病或不稳定性心绞痛患者血栓性事件的发生，2011年1月替格瑞洛正式在欧盟所有成员国销售，2011年7月20日，阿斯利康宣布FDA已批准替格瑞洛用于降低急性冠状综合症患者血栓性心血管事件的发生率。2015年9月FDA批准倍林达(替格瑞洛片)60mg新剂量用于心梗一年后的患者。强调了倍林达可同时用在处于急性期和慢性期患者身上并能对降低持续性的心血管事件风险发挥作用。

PLATO(The Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes,PLATO)研究也显示替格瑞洛的疗效明显优于氯吡格雷，替格瑞洛治疗12个月在不增加主要出血的情况下，较氯吡格雷进一步显著降低ACS患者的心血管死亡/心肌梗死/卒中复合终点事件风险达16％，同时显著降低心血管死亡达21％。所以被国内外多个指南列于一线推荐，且欧洲指南更是在近两年将替格瑞洛的推荐级别列于氯吡格雷之前，在替格瑞洛不能使用的患者中才能使用氯吡格雷。

替格瑞洛(Ticagrelor，又称作替卡格雷)，属于环戊基三唑并嘧啶类化合物，化学名为(1S，2S，3R，5s)-3-[7-[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1，2，3]-三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇，分子式：C₂₃H₂₈F₂N₆O₄S，分子量522.57，CAS号：274693-27-5，结构式如下：

根据欧洲药监局(EMA)针对倍林达(Brilique)的药物评估报告指出，替格瑞洛在生物药剂学分类系统(BCS)中属于第IV类药物(低溶解，低渗透)，不仅溶解度成为其体外溶出和体内吸收的障碍，并且由于细胞膜对药物低渗透的作用，其口服绝对生物利用度低至36％。

研究发现，替格瑞洛原料药具有很好的热稳定性，但是对光照和氧化较为敏感，按照如下反应降解为相应杂质，从而影响药物的稳定性和有效性。