[发明专利]一种合成albomycinδ1、δ2和ε的方法及其作为抗菌药物的应用

说明书

本发明涉及一种合成albomycinδ₁、δ₂和ε的方法及其作为抗菌药物的应用。该合成方法利用Mitsunobu reaction，Pummerer rearrangement以及aldol reaction完成了albomycinδ₁、δ₂和ε的全合成。该合成方法操作简单、反应条件温和、成本低、收率高。合成得到的albomycinδ₁、δ₂和ε对肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、大肠杆菌和淋球菌等具有不同程度的抑制活性，可以作为抗菌药物应用。

技术领域

本发明属于有机合成与药物化学技术领域，涉及天然产物albomycinδ₁、δ₂和ε的合成方法和此类化合物作为抗菌药物的应用。

背景技术

自20世纪20年代后期Fleming发现青霉素并于二战期间被广泛应用于感染性疾病的治疗以来，抗生素在过去的70多年中已拯救了无数感染性患者的生命，使人类平均寿命提升了15-20年。然而抗生素的广泛应用，特别是抗生素滥用导致的细菌耐药性问题已成为临床病菌感染治疗最为棘手的难题。多重耐药菌甚至“超级细菌”的频繁出现及蔓延已对人类健康构成了新的威胁。与此同时，近20年来只有为数不多的几个抗菌药物获准上市。世界卫生组织2014的报告就指出细菌耐药性在全世界范围的扩散将严重影响到细菌、真菌、寄生虫、病毒等引起的常见病的治疗，临床上迫切需要具有全新作用机制的新型抗菌药物来治疗由多重耐药菌引起的感染性疾病。据预测，如果不能开发出有效的抗菌药物，到2050年将有1000万人死于因耐药菌引起的疾病，经济损失将达到1万亿。

从现代药物发现发展的历程来看，已上市的药物中绝大部分都是直接或间接来自天然产物以及它们的衍生物、代谢物或模拟物。基于天然产物药物发现在20世纪70、80年代期间达到了顶峰，在那20年中，引入市场的小分子新化学实体(NCE’s)来自天然产物或是基于天然产物合成或半合成的衍生物的比例从49％增到57.7％。然而，许多含有药用成分的微生物及植物不仅在自然界中分布有限，而且有效成分的含量有也非常低，严重限制了对这些活性成分的深入研究及利用。活性天然产物全合成研究不仅可提供足够量的天然产物及类似物进行构效关系研究，而且在此基础上，可研究活性天然产物的分子靶标及作用机制，进而开发出新颖有效的创新药物。同时天然产物全合成研究对促进有机合成方法学和天然有机化学的发展也具有重要的意义。

Albomycins是前苏联科学家Gause和Brazhnikova在1951年从土壤中放线菌的代谢物中分离得到的一类具有显著抗菌活性的天然产物，其结构由铁载体(siderophore)和硫杂核苷化合物(如SB-217452)组成。Albomycins的siderophore和SB-217452都是其活性的必需部分，单独的siderophore没有抑菌活性，单独的SB-217452抑菌活性降低或没有活性。Fe³⁺通过与结构上的异羟肟酸形成螯合物而稳定存在，也是活性必须的元素，缺失或换成其他金属离子同样导致活性降低或失去活性。

大量的临床感染是由革兰氏阴性菌引起的，大肠杆菌是最常见的病源。但是用于治疗革兰氏阴性菌感染的药物稀少，而且疗效有限。先前的活性测试表明，albomycins对肠杆菌属的革兰氏阴性菌有显著的抑制作用，其中对大肠杆菌的最低抑制浓度为5ng/mL。同时，albomycins也能有效抑制多种革兰氏阳性菌，例如肺炎双球菌、枯草杆菌、金黄色葡萄球菌等,更重要的是，它能够抑制对青霉素、链霉素、四环素和红霉素等有耐药性的葡萄球菌，并且albomycins在体外抑制葡萄球菌生长的能力是同等量青霉素的10倍以上。Albomycins是迄今为止发现的活性最高的广谱抗菌化合物之一。