[发明专利]贯叶连翘提取物及其制法和制备抗阿尔兹海默病药的应用

说明书

本发明对药用植物贯叶连翘(Hypericum perforatum)的乙醇提取物进行分离纯化，得到5个新骨架化合物1‑5，综合运用多种波谱分析方法和其他手段，确定其为间苯三酚类衍生物，通过BACE1抑制活性和PP2A激活活性的评价，发现所得化合物对BACE1和PP2A双靶点均具有调节作用，在体外细胞模型中可明显抑制BACE1活性以减少Aβ及激活PP2A活性以降低tau蛋白磷酸化水平，在三重转基因AD小鼠模型中，化合物2和3还显示出良好的减轻认知功能障碍及记忆障碍的作用，本发明化合物可用于制备治疗阿尔兹海默病的药物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及具有抗阿尔兹海默病活性的化合物及其分离制备方法和应用，具体涉及对药用植物贯叶连翘(Hypericum perforatum)的乙醇提取物进行分离纯化，结构确证及其对双靶点BACE1和PP2A的调节作用评价。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)，又称老年性痴呆症，是一种起病隐匿、与年龄相关的以痴呆为特征的大脑退行性变性疾病，临床表现为短期记忆退化、理解表达能力下降、认知障碍及性格改变等。随着世界老年人口的急速增长，AD发病人数也逐年增多，时至今日，全球AD患者已经突破4000万人，随着全球人口老龄化加速，预计至2050年AD患者将超过1亿人。近年来的研究表明，AD患者脑部神经细胞胞外存在大量淀粉样蛋白斑沉积及胞内神经纤维高度缠结，其中，淀粉样蛋白斑的主要成分是β-淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)，而高度缠结的神经纤维的主要成分则是过度磷酸化的tau蛋白(一种微管相关蛋白)。Aβ是β-淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein,APP)先后经β、γ-分泌酶剪切的产物。处于上游的β-分泌酶(βamyloid cleaving enzyme1，BACE1)是治疗AD的关键靶点。因此抑制BACE1是防治AD的重要途径。另一方面，蛋白磷酸激酶与蛋白磷酸酯酶的调节失衡，直接导致了阿尔茨海默病样tau蛋白的过度磷酸化，蛋白磷酸酯酶2A(PP2A)是最具活性的蛋白磷酸酯酶，能对过度磷酸化的tau蛋白脱磷酸化，从而可以通过激活PP2A的活性达到治疗AD的作用。由于AD的发病机制的复杂性，单一靶向的治疗药物效果有限，因此，多靶点治疗AD的策略亟待开发。

贯叶连翘(Hypericum perforatum)：又名圣约翰草(St.John’s wort)，系藤黄科金丝桃属多年生草本植物。贯叶连翘在民间已有二千四百余年的药用历史。传统中医药学认为，其性平，味辛苦涩，具有清心明目、舒经活血、止血生肌、解毒消炎、利湿之功效。目前，用贯叶连翘提取物制成的制剂已在欧美大量上市，主要用于治疗抑郁症、甲型和乙型肝炎及艾滋病等。近年来，随着阿尔兹海默病的患者不断的增加，AD已经成为继心脏病和癌症之后危害人类健康的主要疾病之一。但该疾病治疗药物少、疗效不佳，当前研发单一靶点抗AD新药屡屡受挫，亟待新的防治策略。天然产物、特别是有着复杂三维结构的天然产物是药物开发的重要来源。从药用植物中寻找结构新颖的治疗AD的先导化合物具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的任务是提供贯叶连翘提取物。

本发明的另一个任务是提供所述的贯叶连翘提取物的制备方法。

本发明的又一个任务是提供所述的贯叶连翘提取物的应用。

实现本发明的技术方案是：

本发明的提供的贯叶连翘提取物是具有以下式1-式5所示结构的化合物1至化合物5：

化合物1：金丝桃环酮A(Hyperforone A)

化合物2：金丝桃环酮B(Hyperforone B)

化合物3：金丝桃环酮C(Hyperforone C)