[发明专利]一种雷公藤内酯醇衍生物的制备方法

说明书

本发明公开了一种雷公藤内酯醇衍生物的制备方法，式II化合物和有机金属碱在有机溶剂中反应，再加入酰化试剂，反应结束后，加入酸性水溶液进行淬灭，得到通式III化合物；通式III化合物、酰化试剂和有机碱在有机溶剂中反应得到如通式I所示的雷公藤内酯醇衍生物，各式中取代基的定义如说明书和权利要求书中所述。本发明的制备方法，克服了原有方法收率低，路线长，使用重金属等缺点，具有较高的应用价值。

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种雷公藤内酯醇衍生物的制备方法。

背景技术

雷公藤(Triptergium wilfordii Hook.f)是卫矛科一年生藤本植物，是我国传统医学中的一种常用中草药。其性温，味苦涩，具有抗炎、抗风湿、止痛等活性。雷公藤甲素又称雷公藤内酯醇，是雷公藤的主要活性成分之一。其主要从雷公藤的叶和根中提取得到，具有免疫抑制、抗炎、抗生育、抗肿瘤、杀虫等多种生物活性，临床用于治疗银屑病、类风湿性关节炎、白血病、肾病等，但其毒性是制约该类化合物临床应用的主要原因。

CN 1925852A中描述了一种具有结构通式(I)的化合物，其是一类在雷公藤甲素的内酯环上进行酰基化得到的衍生物。

该类化合物表现出显著的抗肿瘤活性，同时该化合物的毒性较雷公藤甲素有明显减低，具备良好的临床发展前景，其制备方法如下：先通过使用甲硫甲基保护羟基，然后用LDA使内酯环烯醇化，加入过量的苯甲酰氯，在内酯环上双苯甲酰基化，最后使用氯化汞脱除甲硫甲基保护，得到目标产物。

该方法总共三步，其中第二步收率较低，报道仅有49％，三步反应合计25％的收率，成本偏高。另外，第三步反应所使用的氯化汞属于剧毒品、重金属，对于终产品的质量造成影响的同时存在极大的安全及环境隐患。

本领域尚需对雷公藤内酯醇衍生物的合成方法进行改进。

发明内容

本发明的目的在于提供一种改进的雷公藤内酯醇衍生物的合成方法。

本发明的第一方面，提供一种如通式I所示的雷公藤内酯醇衍生物的合成方法，包括以下步骤：

(i)式II化合物和有机金属碱在有机溶剂中反应，再加入酰化试剂，反应结束后，加入酸性水溶液进行淬灭，得到通式III化合物；

(ii)通式III化合物和有机碱及酰化试剂在有机溶剂中反应，得到如通式I所示的雷公藤内酯醇衍生物，

所述酰化试剂为R₁COCl或(R₁CO)₂O，

各式中，R₁选自：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基或C6-C10芳基-C1-C6亚烷基；

CR₂R₃是CHOH或C＝O；

各X独立为羟基或H，其中，且至多一个X是羟基。

在另一优选例中，CR₂R₃是CHOH(优选为β-羟基)。

在另一优选例中，X均为氢。

在另一优选例中，R₁为苯基。