[发明专利]一种C-19位单酰基化雷公藤内酯醇衍生物的合成方法

说明书

本发明公开了一种C‑19位单酰基化雷公藤内酯醇衍生物的合成方法，以雷公藤内酯醇及其衍生物为原料，与酰化试剂和缚酸剂在反应溶剂中在‑78～0℃反应后升温至‑5～5℃，加酸溶液淬灭反应，反应液用萃取溶剂稀释萃取，得到的有机相经饱和氯化钠水溶液洗、浓缩、柱层析得到C‑19位单酰基化雷公藤内酯醇衍生物。本发明的合成方法，步骤少，耗时短，收率高，纯度高。

技术领域

本发明涉及一种药物化学领域，具体地，涉及一种具有抗肿瘤活性、免疫抑制活性的C-19位单酰基化雷公藤内酯醇衍生物的改进的合成方法。

背景技术

天然产物一直是新型抗肿瘤药物结构的主要来源，但这些化合物往往存在较差的药代动力学性质，在临床上仅有为数不多的纯天然产物开发成为抗肿瘤药物。

中药植物雷公藤(Tripterygium wilfordii)(TW)是常见的抗肿瘤药物研究对象，目前从中提取获得的化合物雷公藤内酯醇是雷公藤的重要有效成分，研究发现其具有抗炎、抗肿瘤及免疫抑制活性。同时，研究发现雷公藤甲素还具有较大的毒性及多种不良反应，这严重影响了雷公藤内酯醇的开发利用。体内实验表明，雷公藤内酯醇的安全范围很窄，2倍或4倍于有效剂量的雷公藤内酯醇就可以引起动物死亡，甚至有研究报道其有效剂量各致死剂量十分接近。毒理学研究发现，雷公藤内酯醇的不良反应涉及胃肠道、肾脏、心脏、肝脏、造血系统及生殖系统等多种组织器官。因此，对雷公藤内酯醇进行结构改造，获得高效低毒的雷公藤内酯醇衍生物，使其在发挥抗肿瘤及其他生物活性的同时避免毒性，这成为科研中的重要研究方向。

C19-苯甲酰化雷公藤甲素是指在雷公藤的19位引入苯甲酰基后得到的衍生物，其表现出明显的抗肿瘤活性，同时该化合物的毒性较雷公藤甲素有明显减低，具备良好的临床发展前景。现有的关于C19位苯甲酰化雷公藤甲素的合成方法在CN 1925852A及WO 2005/084365 A2中进行了描述。具体合成路线如下：

该路线以C14位羟基保护的雷公藤甲素为原料，其与苯甲酰氯反应得到二苯甲酰衍生物，然后在氯化汞作用下脱除甲硫甲基得到二苯甲酰基雷公藤甲素，最后再在酸性条件下水解得到单苯甲酰基化合物。这一合成路线采取先双酰化再水解的策略，这样造成了原料的浪费；同时，在双酰基化一步中采用苯甲酰氯为酰化试剂，该试剂需要大大过量，且其与LDA副反应严重导致产率较低。此外，该路线用到的脱保护试剂为重金属、剧毒品氯化汞，存在极大的安全及环境隐患。所以这一路线成本较高，可操作性差，不适宜工业化生产。

因此本领域尚需进一步研发C-19位单酰基化雷公藤内酯醇衍生物的合成方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种C-19位单酰基化雷公藤内酯醇衍生物的改进的合成方法。

本发明的第一方面，提供一种如通式I所示的C-19位单酰基化雷公藤内酯醇衍生物的合成方法，包括以下步骤：

i)式V所示的雷公藤内酯醇及其衍生物与酰化试剂和缚酸剂在反应溶剂中在-78～0℃反应，

ii)将酸溶液加入步骤i)获得的反应液中淬灭反应；

iii)将经步骤ii)淬灭的反应液用萃取溶剂稀释萃取，得到的有机相经饱和氯化钠水溶液洗、浓缩、柱层析纯化得到通式I所示的C-19位单酰基化雷公藤内酯醇衍生物，

各式中，

R₁是取代或未取代的以下基团：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C7-C15芳基烷基或4-8元杂芳基；