[发明专利]6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮合成法

说明书

本发明提供了一种6‑羟甲基‑17α‑乙酰氧基‑19‑去甲孕甾‑4,6‑二烯‑3,20‑二酮的合成方法，其特征是（1）将6–亚甲基‑17α‑乙酰氧基‑19‑去甲孕甾‑4‑烯‑3,20‑二酮（2）加入到反应瓶中，加入二氯甲烷使其溶解，再加入间氯过氧苯甲酸，搅拌反应直到原料完全消失，得到环氧化合物3和4混合物；（2）将中间体环氧化合物3和4混合物溶解于THF中，搅拌下加入稀硫酸，直到中间体完全消失，脱水得到产物1使用本发明合成的6–羟甲基‑17α‑乙酰氧基‑19‑去甲孕甾‑4,6‑二烯‑3,20‑二酮，纯度高达99.77%。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体地，本发明涉及一种6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的合成方法。

背景技术

6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮是新型高效口服孕激素诺美孕酮醋酸酯的类似物，也是合成诺美孕酮醋酸酯的工艺中可能出现的另外一个杂质（杂质B）。诺美孕酮醋酸酯作为第四代避孕药具有避孕效果好、毒副作用小、使用方便、安全等特点，已经广泛在欧洲国家应用于避孕、激素替代治疗、子宫内膜异位症、月经异常等各种妇科不适症Chinese Pharmacological Bulletin 2004，20(11)，1215-7；ChineseJournal of New Drugs 2011，20(19)，1880-1885）。由于6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮是诺美孕酮合成中可能产生的杂质，对其需要进行工艺控制和最终产品的检测。由于这个杂质在最终产品中的含量很低，其结构没有被报道，属于新化合物。因此，研究开发一条简单的制备6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法、解决其来源作为标准对照品非常重要。

发明内容

本发明的发明目的是提供一种6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的合成方法，解决6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮作为标准对照品。

参照图1，本发明的6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的合成方法，包括以下步骤：

1、将6–亚甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮（2）加入到反应瓶中，加入二氯甲烷使其溶解，再加入间氯过氧苯甲酸，搅拌反应直到原料完全消失，得到环氧化合物3和4混合物，其中，反应物6–亚甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4-烯-3,20-二酮和间氯过氧苯甲酸的摩尔比例为1:1 ~ 1:5，反应温度为0～40℃。

2、将中间体环氧化合物3和4混合物溶解于THF中，搅拌下加入稀硫酸，直到中间体完全消失，脱水得到产物1，其中，加入的硫酸的浓度为0.1 ~ 1 N，硫酸和环氧化物的摩尔比例为0.01:1 ~ 0.5:1，反应温度为0 ~ 50℃。

本发明提供了一种6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的合成方法，6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮是诺美孕酮醋酸酯的结构类似物，可能具有相关孕激素类活性，也是合成诺美孕酮工艺中可能带进的杂质。另外，此化合物属于新化合物，文献没有报道。经HPLC检测，使用本发明合成的6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮，纯度高达99.77%。

附图说明

图1为6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的合成路线反应式。

图2为6–羟甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮检测结果。

具体实施方式

实施例1