[发明专利]一种治疗白血病药物泊那替尼中间体的清洁生产方法

说明书

本发明属于有机催化技术领域，具体涉及一种治疗白血病药物泊那替尼中间体的清洁生产方法。本发明以硝酸铈为改性剂，通过共沉淀法对水辉石进行改性得到改性水辉石，然后负载贵金属Pd得到铈改性水辉石担载Pd催化剂，本发明制备的催化剂可以催化4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑亚甲基)‑3‑三氟甲基‑1‑硝基苯制备治疗白血病药物泊那替尼中间体3‑三氟甲基‑4‑[(4‑甲基哌嗪‑1‑基)甲基]苯胺；本发明催化体系绿色无污染，且收率较高，具备工业化生产前景。

技术领域

本发明属于有机催化技术领域，具体涉及一种治疗白血病药物泊那替尼中间体的清洁生产方法。

背景技术

泊那替尼(ponatinib)是由美国Ariad公司研发一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够有效的抑制Bcr-Abl(包括T315I突变)、Flt-3 和Src激酶的活性。是目前唯一对BCR-ABL激酶T315I突变株有效的上市药物，用于治疗成人T315I阳性的慢性粒细胞白血病(CML)，或者T315I阳性的费城染色体阳性急性淋巴细胞性白血病(Ph⁺ALL)；还用于治疗成人未使用过其他酪氨酸激酶抑制剂治疗的CML和 Ph⁺ALL。泊那替尼2012年12月14日在美国获批上市，2013年07 月01日在欧洲上市，2016年09月28日在日本获批上市，其商品名均为Iclusig。

泊那替尼化学名为3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基乙炔基)-4-甲基 -N-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基]苯甲酰胺，CAS号为943319-70-8，分子式为C₂₉H₂₇F₃N₆O，结构式如式(1)所示：

泊那替尼由A和B两个结构片段构成，3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯胺是B结构片段中的关键砌块，由其对应的硝基物还原所得，反应式如Scheme1所示：

文献(J.Med.Chem.2010,53,4701–4719)采用保险粉进行还原，该工艺中保险粉的摩尔用量为硝基物的10倍，制备出的还原产物纯度低(含有部分脱苄位N-甲基哌嗪副产物3-三氟甲基-4-甲基苯胺)，必须经过柱层析才能纯化，收率仅为65％；2014年四川抗菌素工业研究所邓琪山等人(中国医药工业杂志，2014，45(9)：812-815，坡那替尼的合成)对该步反应做了改进，采用传统的Fe粉为还原剂，收率上取得了97％的收率，较之前文献报道的收率得到了大幅提升。但是该工艺Fe粉用量大(每生产263g目标产品需要使用277g铁粉)，且产生大量含铁废水，不符合绿色化学发展的要求，与当代环保理念相违背；且生产出的目标产物为油状物，不易于产品转移。

硝基还原常用催化剂为Pd/C，但是该催化剂活性较强，也同样存在脱苄位N-甲基哌嗪副产物3-三氟甲基-4-甲基苯胺的生成，所以不宜直接使用。

所以开发一种绿色生产工艺以解决3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪 -1-基)甲基]苯胺生产过程中环境污染大、产品收率低的问题具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1- 基)甲基]苯胺生产过程中环境污染大、产品收率低的问题，提供一种铈改性水辉石担载Pd催化剂用于催化4-(4-甲基哌嗪-1-亚甲基)-3-三氟甲基-1-硝基苯生成3-三氟甲基-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯胺的工艺，本发明催化工艺绿色、无污染，收率较高，适合工业化生产，符合现代绿色化工的要求。

根据本发明的一个方面，本发明提供了一种铈改性水辉石担载 Pd催化剂的制备方法，包括以下步骤：

1)铈改性水辉石材料的制备：