[发明专利]一种JAK3选择性抑制剂

说明书

一种JAK3选择性抑制剂。本发明涉及一种式I/II化合物或其药学上可接受的盐，式I其中，Rh、Rg、Rf、m、Re、Rd、Ra、Rb和Rc如说明书中所定义，式II。本发明还涉及一种包括上述式I/II化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及上述式I/II化合物或上述药物组合物在制备用于治疗炎症如类风湿关节炎的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及一种JAK3选择性抑制剂。

背景技术

JAK激酶与其下游的信号传导和转录因子（STATs）对T细胞的信号转导具有重要作用。JAK激酶家族有四个亚型，分别是JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，其成对地结合在细胞因子受体上，参与调节细胞因子介导的信号通路。其中，JAK3只与JAK1成对结合在含γ-公共链的细胞因子受体上，参与白介素IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21等的信号传导。不同于其他JAKs的广泛表达，JAK3只表达在造血系统中，因此人们通常认为选择性抑制JAK3的功能达到安全有效的免疫效果。

辉瑞公司研发的上市药物托法替布（Tofacitinib）一开始作为选择性JAK3抑制剂研发，之后发现其对JAK1也有较强的抑制活性，实际上为非选择性JAKs抑制剂。

诺华公司发展的高选择性JAK3抑制剂NIBR3049虽然在酶活水平与托法替布有相似的抑制活性，但在细胞内对下游底物STAT5磷酸化的抑制活性却显著弱于托法替布。

近年来，人们通过共价靶向JAK3特有的半胱氨酸残基Cys909获得了高选择性JAK3抑制剂，包括辉瑞公司发展的PF-06651600，目前已经在临床二期研究阶段。

本领域中仍然亟需一种具有良好的酶活和细胞活性的JAK3选择性抑制剂。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种具有生物活性的JAK3选择性抑制剂。

在一个方面中，本发明提供了一种式I化合物（包括其稳定同位素替代物）或其药学上可接受的盐，

式I

其中，

Rh是H或甲基，优选H；

Rg是CH、-C-Rf或N，优选CH；

Rf是一种取代基，优选地，其选自甲基或卤素（如F，Cl，Br或I）；

m是0、1、2或3，优选0或1，更优选0；

Re是一种吸电子基团，选自：叔胺正离子（-N⁺R'₃，其中R'各自独立地选自H和C₁-C₆烷基）、硝基（-NO₂）、三卤甲基（-CX₃，X=F、Cl、Br或I）、卤素（如F，Cl，Br和I）、甲酰基（-CHO）、酰基（-CO-C_1-4烷基）、羧基（-COOH）、氰基（-CN）、磺酸基（-SO₃H）；

Rd是烯基或炔基，例如所述烯基或炔基具有2、3、4、5或6个碳原子；

Ra、Rb和Rc选自以下的组合：

（1）Rb为C₁-C₄亚烷基（如C₁-C₃亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、1,3-亚丙基），且

Ra和Rc为氢或C₁-C₆烷基（如C₁-C₄烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基）；