[发明专利]一类芳香酰胺化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及通式I所示的芳香酰胺化合物及其制备方法、含有所述通式I所示的化合物的药物组合物和药物制剂以及所述通式I所示的化合物在制备治疗与雄激素相关疾病的药物方面的应用，通式中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、X、Y、Q和n的定义与说明书中的相同。所述通式I所示的化合物能够与雄激素受体结合，具有抵抗雄激素并且降解雄激素受体活性。所述化合物能够单独或作为组合物用于治疗各种与雄激素相关的疾病，如前列腺癌、前列腺增生、乳腺癌、膀胱癌等，还能用于粉刺、多毛、脱发等疾病的治疗。

技术领域

本发明涉及一类芳香酰胺化合物及其制备方法以及其作为药物的应用,所述化合物具有抵抗雄激素并且降解雄激素受体的作用,可用于前列腺癌、前列腺增生、乳腺癌、膀胱癌、粉刺、多毛、脱发等与雄激素相关的疾病治疗。

背景技术

雄激素受体属于核受体家族，是由配体诱导的核转录因子的受体。雄激素受体是一种重要的细胞调节蛋白，它通过内源性雄激素在一系列的生理过程中起着重要的作用，包括男性第二性征发育和维护，包括肌肉和骨骼的质量，男性毛发，前列腺的生长，精子发育等。内源性甾体雄激素被称为男性性激素，包括睾酮和二氢睾酮（DHT）。睾酮是在男性血清中发现的主要的甾体雄激素，它主要由睾丸分泌的。在许多外周组织，如前列腺和皮肤，睾酮可被5α-还原酶转化为活性更强的雄激素二氢睾酮（DHT）。

许多疾病和雄激素水平有关。男性随着年龄的增长，体内雄激素水平会逐渐下降，伴随着肌肉减少、骨质疏松、性功能下降等。相反，体内雄激素水平过高也会引起一些疾病，如前列腺癌、前列腺增生、粉刺、多毛、脱发等与雄激素相关的疾病。

前列腺癌是激素依赖性的，因此前列腺癌的内分泌治疗是最久使用、最成熟，也是最有效的手段。早在1941年，Huggins和Hodges发现了手术去势，如手术切掉双侧睾丸以消除睾酮来源，和雌激素可延缓转移性前列腺癌的进展，并首次证实了前列腺癌对雄激素去除的反应性。但是临床研究表明，单纯切掉睾丸可以降低血液中雄激素的含量，但并不能大幅度的降低前列腺组织中雄激素的含量，因为前列腺组织中存在利用肾上腺分泌的甾体为原料合成雄激素的酶系统，并可转化雄激素睾酮为活性更强的雄激素二氢睾酮。因此，即使采取了去势疗法，对于前列腺癌，抗雄激素药物治疗也是必须的。

应用抗雄激素药物(雄激素拮抗剂)竞争性阻断雄激素与前列腺细胞上雄激素受体的结合,是目前治疗前列腺癌的标准治疗方法。常用非甾体雄激素受体拮抗剂有氟他胺（Flutamide）、比卡鲁胺（Bicalutumide）和恩杂鲁胺（Enzalutamide，商品名：Xtandi）。

氟他胺（Flutamide）是第一代非甾体雄激素受体拮抗剂 （Endocrinology 1972，91, 427–437；Biochemical Society Transactions 1979， 7, 565–569；Journal ofSteroid Biochemistry 1975， 6, 815–819），其代谢产物2一羟基氟他胺是其主要活性形式，能在靶组织内与雄激素受体结合，阻断二氢睾丸素与雄激素受体结合，抑制靶组织摄取睾丸素，从而起到抗雄激素作用。因服用量较大，长期服用会造成男子乳房发育，伴有肿瘤和压痛，并有恶心、呕吐、腹泻、偶尔出现皮肤反应，变性红血蛋白性贫血，白细胞及血小板减少。另外，氟他胺在治疗中易产生抗雄激素撤除综合症，少数病人有肝毒性等问题。