[发明专利]多肽复合物和载药纳米粒子及其制法和药物组合物及应用

说明书

本申请公开了一种多肽复合物，包含神经肽Y多肽和纳米载药胶束；所述纳米载药胶束具有羧基部分，所述纳米载药胶束的羧基部分与所述神经肽Y多肽的氨基部分通过形成酰胺键偶联。本申请还公开了一种载药纳米粒子，包含以下组分：所述多肽复合物、活性成分和P‑糖蛋白抑制剂。本申请还公开了所述载药纳米粒子的制备方法，包括以下步骤：1)提供所述多肽复合物，所述活性成分和所述P‑糖蛋白抑制剂；2)将以上组分复合形成载药纳米粒子。本申请还公开了一种药物组合物，所述药物组合物包含所述的载药纳米粒子和药学上可接受的载体。本申请还公开了所述药物组合物在用于制备预防和/或治疗癌症的药物中的应用。

技术领域

本申请涉及一种多肽复合物和一种载药纳米粒子和一种药物组合物及其制备方法和应用，属于药物领域。

背景技术

化疗作为治疗癌症目前最普遍的手段，典型的难题之一就是肿瘤细胞的耐药性。化疗最开始的数个疗程，肿瘤细胞往往会出现明显的缩小，但随着治疗的继续，肿瘤细胞会表现出对耐药性，相同剂量的药物治疗效果逐渐下降甚至失去作用，只能增大药物剂量，直至药物浓度超过安全浓度，无法继续使用。

肿瘤细胞耐药性的产生可以被归纳为四种基本原因：外排转运体，碱基错配，靶点改变和细胞自噬通道阻塞。外排转运体一般为肿瘤细胞表面的膜蛋白，可以消耗能量将进入肿瘤细胞的药物泵出，从而降低细胞内药物浓度，导致药物无法在肿瘤细胞内达到治疗所需浓度。相比碱基错配，靶点改变和细胞自噬通道阻塞，外排转运体存在极为广泛，与随机产生的后三种原因不同，外排转运体作为细胞本身膜蛋白的一部分，容易在药物环境中被筛选出来，从而定向产生耐药细胞，因此解决细胞表面的外排转运体，是解决肿瘤细胞耐药性的重要方向。

通常耐药肿瘤细胞表面广泛分布着P-糖蛋白，P-糖蛋白是一种由糖基和蛋白质结合成的特殊蛋白，其作用为外排脂溶性分子，而绝大多数的小分子药物为了更好的穿越细胞表面的磷脂双分子层都是脂溶性的，因此P-糖蛋白对于很多种类药物都能进行外排，是使肿瘤对药物产生抗药性的重要原因。通过使用P-糖蛋白抑制剂抑制这种蛋白的外排作用，可以增强药物对抗药性肿瘤细胞的杀伤作用。

发明内容

根据本申请的一个方面，提供一种多肽复合物，所述多肽复合物包含神经肽Y多肽和纳米载药胶束；其中，

所述纳米载药胶束具有羧基部分，并且所述纳米载药胶束的羧基部分与所述神经肽Y多肽的氨基部分通过形成酰胺键偶联。

本发明的一个优选实施方式中，神经肽Y多肽是神经肽Y的亚型，肽链长度在9～36个氨基酸。

本发明的另一个优选例中，发明人对所述的神经肽Y多肽与纳米载药胶束的质量比进行大量的实验筛选和优化，所述的神经肽Y多肽与纳米载药胶束的质量比为1:5-150，较佳地1：10-100，更佳地1:20-80。

优选地，所述神经肽多肽Y位于所述复合物的表面，并暴露在所述复合物的外侧。

优选地，所述复合物在微酸环境下的药物释放率为40～90％。