[发明专利]一种盐酸伊托必利的制备方法

说明书

本发明涉及一种盐酸伊托必利的制备方法，属于原料药制备技术领域。本发明的技术方案是：一种盐酸伊托必利的制备方法，以3,4‑二甲氧基苯甲酰胺，甲醛和苯酚为起始物料，一锅法制得中间体Ⅰ，中间体Ⅰ与N,N‑二甲基氯乙烷盐酸盐经过取代反应制得中间体Ⅱ，最后成盐制得盐酸伊托必利。本发明提供了一种路线简短便捷，经济环保的依托必例制备工艺。

技术领域

本发明涉及一种盐酸伊托必利的制备方法，属于原料药制备技术领域。

背景技术

盐酸伊托必利由日本北陆制药(2002年被雅培收购，2014年雅培被迈兰收购)研发，1995年9月首次在日本上市，用于治疗慢性胃炎的各种胃肠症状(腹胀，胃灼热，恶心呕吐)。

1991年，日本北陆制药首次公开了盐酸伊托必利的合成方法，该方法以对羟基苯甲醛为起始物料，经过亲核取代，缩合成肟，氢化还原得到关键中间体4-(N,N-二甲氨基乙氧基)苄胺；藜芦醛经氧化，氯代制得藜芦酰氯，再与4-(N,N-二甲氨基乙氧基)苄胺缩合，成盐最终得到盐酸伊托必利。该路线较长，操作繁琐，并且制备过程用到兰尼镍，不但存在安全隐患，而且造成环境污染。合成路线如下：

。

CN106748862A 报道了一条伊托必利合成路线，在三氟甲磺酸铜作用下，通过溴代烷烃和氰基的Ritter反应制备伊托必利。该路线用到价格昂贵的三氟甲磺酸铜，成本过高，并且含铜废物造成环境污染。合成路线如下：

发明内容

本发明的目的是提供一种步骤简便，经济环保的盐酸伊托必利制备方法。

本发明的技术方案是：一种盐酸伊托必利的制备方法，以3,4-二甲氧基苯甲酰胺，甲醛和苯酚为起始物料，一锅法制得中间体Ⅰ，中间体Ⅰ与N,N-二甲基氯乙烷盐酸盐经过取代反应制得中间体Ⅱ，最后成盐制得盐酸伊托必利(Ⅲ)。合成过程包括以下步骤：

第一步 在催化剂Hβ沸石或者二氧化硅与浓硫酸存在下，以3,4-二甲氧基苯甲酰胺，甲醛和苯酚为起始物料合成中间体Ⅰ；

I

第二步 在氢氧化钾存在下，化合物Ⅰ和N,N-二甲基氯乙烷盐酸盐反应生成化合物Ⅱ；

II

第三步 化合物Ⅱ在氯化氢作用下生成盐酸伊托必利 (式Ⅲ) ；

。

III

具体反应路线如下：

优选的，第一步中间体的制备步骤中，3,4-二甲氧基苯甲酰胺、甲醛、苯酚摩尔比为1:1-2:1-2；催化剂Hβ沸石或者二氧化硅与浓硫酸混合物用量为3,4-二甲氧基苯甲酰的0.5-1.5倍(W/W)；，二氧化硅与浓硫酸的投料比为二氧化硅：98%浓硫酸=2-4:1(W/W)，反应温度为80-100 ℃。

更优选的，第一步中间体的制备，3,4-二甲氧基苯甲酰胺、甲醛、苯酚摩尔比为1:1.5-1.8:1.6-1.8.

优选的，第二步化合物Ⅱ的制备步骤中，化合物、N,N-二甲基氯乙烷盐酸盐、氢氧化钾的摩尔比为1:1-2: 2-3，反应溶剂为甲醇，回流反应。