[发明专利]一种有机合成5;6-二甲基-7H-吡咯并[2;3]嘧啶-4-胺的方法

说明书

本发明公开了一种有机合成5,6‑二甲基‑7H‑吡咯并[2,3]嘧啶‑4‑胺的方法。该方法以3‑羟基‑2‑丁酮和α‑甲基苄胺为原料，在对甲苯磺酸存在下于甲苯中回流搅拌3小时，接着加入丙二腈在90℃反应16小时后，进一步与甲酰胺、甲酸在DMF溶剂中加热回流反应8小时，所得产物在氯化铝和甲苯中回流3小时得5,6‑二甲基‑7H‑吡咯并[2,3]嘧啶‑4‑胺。本发明方法所用原料廉价易得，反应条件简单，反应的后处理方法高效，可操作性强，每一步的产物收率都很高。

技术领域

本发明涉及5,6-二甲基-7H-吡咯并[2,3]嘧啶-4-胺的合成，具体涉及一种有机合成5,6-二甲基-7H-吡咯并[2,3]嘧啶-4-胺的方法。

背景技术

吡咯并嘧啶类化合物对蛋白酪氨酸激酶(JAK2)具有抑制活性，可用于骨髓增殖性肿瘤(MPNs)疾病的治疗，也是合成钙离子通道蛋白抑制剂的有机中间体。因此对于开发一种简便、实用、高效的5,6-二甲基-7H-吡咯并[2,3]嘧啶-4-胺的合成方法具有重要的意义。

申请号201510160130.6，名称为六氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶类化合物及其制备方法，该类化合物具有如下通式：

其中R₁为氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基甲基、甲醚基乙基、异丁基或苄基，R₂氢或环丙基甲基。虽然该类化合物并不适合用于中间体5,6-二甲基-7H-吡咯并[2,3]嘧啶-4-胺的合成，且制备方法繁琐，无法给予合成5,6-二甲基-7H-吡咯并[2,3]嘧啶-4-胺的启示。

目前合成5,6-二甲基-7H-吡咯并[2,3]嘧啶-4-胺的方法当中多采用3-羟基-2-丁酮、α-甲基苄胺、和丙二腈一锅法关环合成中间体I，该过程反应产率过低而严重影响后续反工作的开展，另外，最后一步脱苄基的过程中耗时长，影响生产率。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种有机合成5,6-二甲基-7H-吡咯并[2,3]嘧啶-4-胺的方法，该方法所用原料成本低廉，来源广泛，反应条件简单，易于控制，且产物收率高。

一种有机合成5,6-二甲基-7H-吡咯并[2,3]嘧啶-4-胺的方法，包括以下步骤：

步骤1，化合物I的合成

向干燥的圆底烧瓶中加入3-羟基-2-丁酮、α-甲基苄胺、和对甲苯磺酸，搭Dean-Stark装置，该混合物体系在甲苯中回流，待反应物体系冷却后，加入丙二腈，升温并继续搅拌过夜，旋转蒸发，并将固体物质溶于二氯甲烷中，干法拌样，再经柱层析分离，洗脱后，浓缩得淡黄色固体化合物I；

步骤2，化合物II的合成

向干燥的圆底烧瓶中加入化合物I、甲酰胺和甲酸，在过量的N,N二甲基甲酰胺(DMF)中加热至回流反应8小时后，冷却至室温并过滤，收集滤饼并与水/石油醚的混合液混合搅拌，过滤得到白色固体II；

步骤3，化合物III的合成

向干燥的圆底烧瓶中加入化合物II和过量的甲苯，在搅拌条件下缓慢加入无水三氯化铝，反应体系回流3小时后，接着向反应体系中加入四氢呋喃与水的混合液，用的氢氧化钠溶液调节pH至12，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥过夜，过滤，滤液浓缩至干得到粗产品，将粗产品加入到石油醚/乙酸乙酯的混合体系中室温搅，过滤得到化合物III，即终产物5,6-二甲基-7H-吡咯并[2,3]嘧啶-4-胺。

作为改进的是，步骤1中所述3-羟基-2-丁酮、α-甲基苄胺、丙二腈和对甲苯磺酸的摩尔比为1:1:1:0.06。