[发明专利]一种用于肿瘤原位可视化治疗的核壳型纳米药物及其制备方法

说明书

一种用于肿瘤原位可视化治疗的核壳型纳米药物，属于纳米医药技术领域。本发明采用标记有荧光探针的CpG OND与多聚阳离子化合物组装形成的纳米粒子为内核，并在内核表面自组装经聚多巴胺表面改性的石墨烯量子点和光敏剂共聚产物作为外壳，并进一步在外壳上螯合MRI离子对比剂，形成核壳型纳米药物。本发明纳米药物不仅具有优异的光动力/光热抗癌效果，良好的免疫刺激效应，而且通过MRI成像对比剂和荧光探针还能够进行病灶显像，具有可视化特性，实现了无创实时追踪纳米药物的分布、吸收及代谢，进一步可用于预后检测。本发明纳米药物集联合治疗和多模成像诊断功能于一身，实现了肿瘤诊断治疗一体化，在肿瘤诊疗领域具有广阔的应用前景。

技术领域

本发明属于纳米医药技术领域，特别涉及一种用于肿瘤原位可视化治疗的核壳型纳米药物及其制备方法。

背景技术

恶性肿瘤因其高度的异质性、复杂的微环境等因素，是严重危害公众生命与健康的重大疾病，成为全球性的公共健康问题。目前，单一治疗方法，如手术切除、化疗、放疗等，疗效不佳且副作用大；使用多种治疗方法联合或协同杀伤肿瘤，是目前临床治疗的主流策略。与此同时，新兴的肿瘤疗法，如肿瘤光疗、免疫治疗等疗法相继出现，肿瘤疗法的发展以及联合使用为肿瘤的治疗提供了新希望。肿瘤光疗是利用激光激发光敏剂产生单线态氧，即光动力治疗(Photodynamic Therapy,PDT)，最终诱导肿瘤细胞凋亡，或者利用辐照光热材料将光能转为热能，即光热治疗(Photothermal Therapy,PTT)，最终直接杀死肿瘤细胞。因为肿瘤光疗具有高度的选择性、非侵袭性、副作用小等优点，使其对于浅表肿瘤治疗，诸如乳腺癌、乳腺术后的胸壁侵犯、恶性黑色素瘤及部分软组织肉瘤等类型肿瘤均具有较好疗效。然而，肿瘤光疗对于深部肿瘤或者转移肿瘤的治疗却束手无策。

现有研究发现，肿瘤光疗实际上也是一种免疫原性治疗方法，PTT或PDT在引起肿瘤组织不可逆损伤的同时，能够刺激机体释放各种炎症和急性响应调节因子，有效地刺激固有和获得性免疫系统，导致治疗部位大量聚集中性细胞、树突状细胞和其它炎症细胞，改变肿瘤微环境。然而，肿瘤光疗的独特免疫刺激效应常常较弱，无法有效地激发或调动机体的免疫系统，达到控制和杀灭肿瘤细胞的目的，也就无法直接应用于免疫治疗。因此，亟需与常规的免疫治疗试剂联合，在利用光疗高效杀灭原位肿瘤的同时，增强免疫刺激效应，进而联合体内免疫系统高效消灭转移细胞，预防肿瘤的复发。故而，发展机制互补的高效光疗/免疫联合治疗新模式，对于增强肿瘤疗效、对抗局部复发和转移具有重要意义，并且成为了当前肿瘤治疗的研究热点。

学者在致力于研究肿瘤治疗的同时也十分关注治疗效果的观测。由于肿瘤的诊断与治疗在传统临床应用中通常是两个相对独立的过程，诊断试剂和治疗治疗也需要分别使用，两次医疗过程间隔时间较长，这样容易贻误最佳的治疗时机，由此还存在诊治效率低下、副作用叠加等问题。近年来兴起了一种全新的医疗手段——诊断与治疗一体化。医学成像技术在癌症的诊断中扮演着十分重要的角色。现有技术中，荧光成像和磁共振成像已经广泛应用于临床。荧光成像作为一种价格低廉、实时高效的成像技术，能够在小动物整体水平上，获取纳米药物在其体内的分布与代谢情况，进而以此确定最佳治疗时机；同时也有助于获取纳米药物生物安全性的重要信息。磁共振成像(MRI)作为目前肿瘤早期诊断最有效的方法之一，相比其他成像方式，具有更高的空间分辨率和更清晰的软组织成像能力，不仅能够对生物体内脏器官进行快速无损检测，而且能够对疾病发病病理进行定量评估；不仅能够进行结构性成像，还能够对体内功能过程进行三维成像；基于MRI的成像原理，利用造影剂(如Gd类造影剂)能够增强MRI成像信号。因此，利用医学成像技术对治疗后病灶部分进行实时监测，实现成像引导的肿瘤精准治疗，为肿瘤治疗带来了新的希望。而发展影像导航的治疗模式，因人而异制定个性化的治疗方案，也无疑对于提高肿瘤治疗效果具有重要的现实意义。

综上所述，如何发展、构建光疗和免疫联合治疗和多模成像功能于一体的高效、安全、稳定的多功能纳米体系成为了未来的发展趋势，同样也成为了本领域技术人员亟待解决的技术问题。

发明内容